连载-帕金森病DBS靶点选择​

《神经调控技术与应用》

精华连载 第11期

神外前沿讯，由出版出版社人民卫生，首都医科大学附属北京天坛医院功能神经外科主任张建国教授、副主任孟凡刚教授主编的《神经调控技术与应用》一书，是我国第一部神经调控技术领域专著。《神外前沿》获作者及出版方许可，摘编本书部分精华部分，内容如下：

第二章 帕金森病

第三节 靶点选择

DBS是通过立体定向手术将刺激电极植入脑深部特定神经核团，对核团进行慢性刺激，调节引起症状的异常电活动，从而消除或改善患者症状，以达到临床治疗目的。DBS以其创伤小，可控性好，可逆性和副作用少，已取代核团毁损术成为外科治疗PD的最佳手段。

目前常用于PD的DBS治疗靶点主要有3个：丘脑底核（STN）、苍白球内侧部（GPi）及丘脑腹中间核（Vim）。近年来的临床研究提示脚桥核（PPN）电刺激可以有效改善晚期PD患者的运动症状，尤其对步态不稳、姿势障碍等轴性症状有明显疗效。

这使得PPN成为了DBS治疗PD患者的新靶点。靶点的选择主要取决于PD患者将要治疗的主要症状，根据患者的主要临床症状灵活地选择靶点。

一、丘脑底核

1．丘脑底核（STN）解剖  STN仅见于哺乳动物脑内，位于丘脑底部尾侧，伸展至间脑和中脑交界处。在冠状切面 STN呈双凸晶体形，斜卧于大脑脚底的背侧。腹部接邻大脑脚和黑质，背侧接邻一部分豆状核束。

STN的主要传入纤维来自：中央前运动皮层和额叶其他区域、苍白球外侧部、脑干脚桥被盖核。传出纤维控制苍白球内侧部（GPi）和黑质网状部（SNr）神经元的活动。传出和传入纤维穿过邻近大脑脚的内囊后肢，组成底丘脑束。

STN靶点位置准确与否是手术成功的关键，在解剖上，STN的形态、大小及定位都有很大变异，STN不同于丘脑腹外侧核和苍白球，刺激该核缺乏特征性的反应和行为。

关于STN 的体部定位，有学者通过电生理实验研究发现，STN的背内侧区代表腿部，腹外侧区代表面部，上肢部位于两者之间。DBS的可逆性以及可调节性促进研究者尝试STN-DBS。STN-DBS的安全性及有效性首先在灵长类动物中得到证实，然后在人身上得到证实。

2．STN-DBS治疗  STN作为DBS外科治疗PD的首选靶点已得到公认，占国内的95%以上。STN-DBS在改善PD运动症状方面的临床有效性已经有很多研究者报道，并且在前瞻性、随机性的试验中得到证实。在改善震颤方面，STN-DBS与Vim-DBS同样有效；在改善运动不能方面，至少与GPi-DBS同样有效。长期的随访研究显示，STN-DBS植入后5年，仍能持久地改善药物关期的震颤、强直以及运动不能，使多巴胺能药物的需要降低，这间接改善了左旋多巴导致的运动并发症。STN-DBS最初对步态有改善，然而疗效不能持续长久。尽管STN-DBS对年轻与年老患者的运动评分均有改善，但对年龄＞65岁的老年患者生活质量的改善要小一些。对左旋多巴反应良好的PD患者，对STN-DBS的疗效也较好。STN-DBS能够很好地控制PD症状，这包括：关期的运动不能、肌肉僵直和肌张力障碍等均有改善；开期的异动症有一定程度改善、LEDD可明显降低。

国际上主要应用UPDRS Ⅲ部分评分来评测DBS的临床疗效。既往国内外的临床报道双侧STN-DBS对药物“关”状态下UPDRS Ⅲ的改善率在29.3%～66%之间；单侧STN-DBS的平均改善率要低于双侧，在23.5%～51.4%之间。但必须意识到，在非运动症状方面（NMS），STN-DBS虽然对入睡困难、疼痛和腿部不适等症状有所改善，但对认知障碍、痴呆、幻觉和谵妄、易激惹状态和自主神经功能障碍等症状并没有明显疗效，甚至起到相反作用。

STN-DBS对于姿势不稳、步态障碍等PD轴性症状方面也无疗效，且存在一定的潜在手术风险和并发症，例如引起抑郁、认知功能下降、语言障碍以及步态障碍的几率较GPi-DBS组高。STN-DBS的副作用包括：可逆性的运动障碍、感觉异常、发音困难、认知损害，记忆、执行功能、注意力下降，抑郁和躁狂等。其适应证是患者对L-DOPA反应良好，同时合并症状波动（“开-关”现象）、异动症等。

二、苍白球内侧部

1．苍白球内侧部（GPi）解剖  GPi是基底核中主要的输出核团，在皮层-基底核-丘脑环路中起到非常关键的作用，也是目前DBS在治疗运动障碍性疾病中应用最多的核团之一。GPi的传入纤维较多，包括来自纹状体的GABA能传入纤维、苍白球外侧部的GABA能传入纤维、STN的Glu能神经纤维，以及来自板内核的Glu能纤维、中缝背核的5-HT能纤维、脚桥被盖核的Glu能和胆碱能。GPi被分为运动区（腹侧，约占2/3）、连合区（背侧，约占1/3）和边缘区（中缝位置）3部分，不同的传入纤维分别投射在GPi的不同区域。GPi发出GABA能纤维主要投射到丘脑腹前核、丘脑腹外侧核，另有少部分投射至丘脑中央中核、缰核和伏隔核。GPi到丘脑的投射纤维主要投射到丘脑投射神经元的胞体和树突，其投射纤维还与丘脑中间神经元联系。这种纤维联系表明GPi投射纤维不仅能直接抑制丘脑投射神经元的活动，而且能通过丘脑中间神经元“去抑制”其投射神经元。

2．GPi-DBS治疗  GPi-DBS与STN-DBS相似，能够有效地改善PD患者关期状态的僵直、运动过缓以及开期的异动症，总体改善UPDRS运动评分，提高患者生活质量。双侧GPi-DBS对左旋多巴导致的异动较单侧GPi-DBS更为有效，患者能很好地耐受，且无言语和神经心理的损害。但是，值得注意的是GPi-DBS不会降低L-DOPA的用量，且对于运动迟缓的改善不如刺激STN明显。在手术并发症方面，GPi-DBS治疗的副作用是很少的，刺激导致的视觉现象是最常见的，且可以通过调整刺激而消除。GPi-DBS也有关于认知功能下降的报道，总体来看，副作用的发生率比STN-DBS要低。但是，在对症状控制的全面性和显著降低L-DOPA用量等方面， STN-DBS的疗效要优于GPi-DBS。

三、丘脑腹中间核

1．丘脑腹中间核（Vim）解剖  Vim属于背侧丘脑核团中的特异性中继核团，在进化上属较新的丘脑核群。其主要接受小脑齿状核、纹状体和黑质的纤维，发出纤维到大脑皮质运动区。通过腹中间核和腹前核，将大脑皮质与小脑、纹状体、黑质连为一体，实现对躯体运动的调节。Vim为各种震颤形成过程中的一个关键结构，是手术消除各种震颤最有效的部位之一。Vim也是治疗特发性震颤的首选核团，DBS-Vim用于治疗震颤为主的PD 患者。

2．Vim-DBS治疗  Vim是最早应用于临床的DBS治疗靶点，Vim-DBS对以震颤为主的患者，其疗效与丘脑毁损切开术相当。目前认为Vim-DBS能使以震颤为主的PD患者症状得到明显改善，能够长期较好地控制PD震颤，使患者的生活质量得以提高。但Vim-DBS对PD患者其他症状如僵直、运动迟缓以及药物引起的异动症等却无治疗作用。STN-DBS相对于Vim-DBS来说，能够明显改善以上症状。由于往往在病程早期阶段，仅表现为震颤的PD患者最终也会随着病情的进展出现僵直和运动障碍，因此，即使是以震颤为主的PD患者也应考虑STN-DBS。

双侧Vim-DBS可产生认知问题，但不像丘脑切开术的风险那么高。刺激导致的副作用包括发音困难的恶化、感觉异常、步态障碍以及疼痛等，关闭刺激器后所有这些症状都能逆转，调整刺激器后，可将这些副作用降到最低。到目前为止，感觉异常是刺激导致的最常见的副作用，据报道发生率可高达79%。双侧Vim-DBS较单侧Vim-DBS引起发音困难更常见。双侧Vim-DBS术后出现发音困难的机制目前还不是很清楚，可能与丘脑接受小脑束区域直接受到刺激有关，或因刺激影响到了内囊。刺激导致的发音困难一旦关闭刺激器，通常是可逆的。

Vim-DBS治疗PD的适应证被严格设定在以震颤症状为主且无法采用其他治疗靶点的PD 患者。DBS植入术也适用于震颤型帕金森病行一侧丘脑毁损术后另一侧的症状仍需治疗的患者，特别是有轻度构音障碍、认知障碍的患者，并还可根据患者的症状选择STN、GPi等靶点。

四、脚桥核

1．脚桥核（PPN）解剖  PPN是位于中脑尾端的一个呈柱形的神经核团，由一群功能组成复杂的神经元构成。PPN根据大小和密度可分为背外侧的致密亚核（PPNc）和沿着头尾轴分布的弥散亚核（PPNd）两部分，前者的神经元中有90%以上是胆碱能神经元，后者主要含有大量的谷氨酸能神经元和少量胆碱能神经元、γ-氨基丁酸能神经元。PPNc主要参与非运动功能调控，PPNd则主要参与运动功能的调节。PPN的功能与它的解剖纤维联系密切相关。PPN与大脑运动皮层、丘脑以及基底核中的黑质、丘脑底核、苍白球、纹状体有密切的纤维联系。PPN有到黑质的兴奋性胆碱能和谷氨酸能神经纤维投射，毁损PPN，黑质神经元自发放电数量减少，说明PPN可能通过PPN-SNc通路反馈调节基底核环路。PPN还通过发出到黑质和STN的传出纤维而直接控制基底核环路，并向丘脑运动核团发出投射而对纹状体和皮层间接起作用。此外，PPN发出下行纤维到延髓和脊髓。动物研究表明，PPN在运动的起始、加速、减速和终止过程中起重要作用。总之，PPN参与了运动功能的重要调节，已经成为DBS治疗PD患者的姿势步态障碍的可选靶点。

2．PPN-DBS治疗PD  近年来的临床研究提示，PPN-DBS可以有效改善晚期PD患者的运动症状，尤其对起步困难、姿势障碍等轴性症状有明显疗效。有研究表明，PD状态下，PPN的神经元发生变性、凋亡，残余神经元放电不规则，代偿性地异常过度放电，而低频电刺激PPN能显著改善PD患者的姿势不稳和步态障碍，提示PPN参与运动功能的调节。PPN已经成为DBS治疗PD患者的步态紊乱和姿势不稳的新靶点。最近几年出现了主要针对步态异常的PPN-DBS，它对冻结步态治疗效果较好，尤其是对经药物和STN-DBS 治疗无效的冻结者，进行双侧PPN-DBS，冻结步态可得到较大改善，其刺激频率在15～25Hz之间。接受PPN-DBS治疗后冻结者在步态方面的客观测试评分得到改善，而且双侧刺激比单侧刺激疗效更好，但不能改善冻结者步幅控制缺陷。STN-DBS对PD症状如静止性震颤﹑运动徐缓﹑肌强直﹑姿势异常的治疗作用较好，而对步态障碍的疗效欠佳。有研究表明STN-DBS与PPN-DBS 联合起来对患者步态异常方面具有更大的治疗作用。

总之，目前常用于PD的DBS治疗的靶点主要有 STN、Vim及GPi等。靶点的选择主要取决于PD患者将要治疗的主要症状，根据患者的主要临床症状灵活地选择靶点。一般来讲，Vim的DBS治疗能很有效改善PD患者的震颤，但对肌僵直和运动迟缓效果欠佳；GPi是毁损手术治疗PD最常用的靶点，对肌僵直、运动迟缓、异动改善效果较好，但对震颤治疗效果不佳，对步态姿势等中轴症状改善较少，且术后不能降低左旋多巴的用量；STN对运动环路的间接通道上的GPi和SNr都有调节，是目前PD患者DBS治疗最常用的首选靶点，对肌强直、运动迟缓、震颤均有效，并可以明显减少PD患者的左旋多巴用量，但对姿势不稳、步态障碍等轴性症状改善较少。不同靶点治疗对PD患者症状的疗效见表2-2-3-1。

 

近年来的临床研究提示，PPN-DBS可以有效改善晚期PD患者的运动症状，尤其对步态不稳、姿势障碍等轴性症状有明显疗效。这使得PPN成为了DBS治疗PD患者的新靶点。关于DBS手术靶点的选择并非易事，每个靶点各有优缺点。临床医生要依据患者需要、治疗目的等进行个体化选择。

（张世忠 何骁征 朱志远）

主编简介

首都医科大学附属北京天坛医院张建国，主任医师，教授，博士生导师，国务院特殊津贴专家。现担任首都医科大学附属北京天坛医院神经外科中心党总支书记、副主任；功能神经外科主任；北京市神经外科研究所功能神外研究室主任；神经电刺激研究与治疗北京重点实验室主任；首都医科大学运动障碍性疾病临床治疗与研究中心主任；神经调控技术国家工程实验室副主任；癫痫临床医学北京市重点实验室副主任。中国抗癫痫协会（CAAE）副会长；中国神经调控联盟理事长；中华医学会神经外科分会神经生理学组主任委员等职。承担国家自然科学基金重点项目在内的多项国家级与省部级课题，发表SCI论文100余篇，组织撰写相关专家共识6个，专著8部。先后获得北京市科学技术奖一、二等奖；教育部科技进步奖二等奖；华夏医学科技奖一等奖；国家科技进步一等奖；荣获北京学者称号和北京市有突出贡献的科学、技术、管理人才奖项及王忠诚神经外科医师年度奖。

首都医科大学附属北京天坛医院孟凡刚，主任医师，教授，博士研究生导师。现任首都医科大学附属北京天坛医院功能神经外科病区副主任，北京市神经外科研究所功能神经外科研究室副主任。任中国神经调控联盟秘书长，北京科技人才研究会副理事长，首都医科大学神经外科学院院务委员会委员，世界立体定向与功能神经外科协会会员，世界华人神经外科协会功能神经外科专业委员会委员，中国医师协会神经调控专业委员会委员，北京抗癫痫协会理事，神经外科手术机器人应用示范项目专家指导委员会委员，担任国内多家杂志编委。主持国家自然科学基金课题、北京市自然科学基金课题、北京市教委重点课题、北京医管局扬帆计划课题、首都特色课题等多项课题，参加多项国家科技支撑计划课题。联合主编《神经调控技术与应用》、《迷走神经刺激术》、《临床神经外科学》等书籍。为北京市卫生系统高层次人才、北京市“十百千”卫生人才，王忠诚中国神经外科医师年度奖获得者，全国优秀科技工作者，北脑学者，获茅以升科学技术奖、北京青年科技奖、华夏医学科技奖一等奖、教育部科技进步奖二等奖、中华医学科技奖三等奖等奖项。与清华大学合作获国家科学技术奖一等奖、北京市科学技术奖一等奖等奖项。

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