深部脑核团电刺激治疗癫痫研究进展

    癫痫是一种严重的中枢神经系统疾病，主要临床特征是反复的癫痫发作。因其发作频繁，不仅影响患者的日常生活、学习和工作，还可能因在发作时遭遇危险而危及生命，给患者、家庭和社会带来极大负担。根据WHO 提供的数字，目前在世界有大约5000万癫痫患者，我国约有800万。尽管传统的抗癫痫药物治疗对许多患者具有明显效果，但是仍有近25%的患者对药物治 疗不敏感，并且抗癫痫药物的长期服用往往伴随着认知功能的损害(如记忆和注意缺陷)以及其他中枢神经系统副作用，如精神运动速度异常，嗜睡，衰弱和头昏。 虽然外科手术也能有效地控制癫痫发作，但因其创伤大，且常伴有严重的并发症，使其临床应用受到很大限制。因此，寻找和开发新的、安全有效的治疗手段，具有 重要的临床价值。
    随着脑深部脑核团电刺激(deep brain stimulation，DBS)在治疗运动障碍性疾病中的广泛应用，其在治疗药物难治性癫痫中 的作用也日益受到人们的重视。目前，全世界约有5000多例药物难治性癫痫患者接受了DBS治疗，而且这些患者的年平均癫痫发作次数及发作严重程度均能得 到有效的抑制或者控制。但是，由于电刺激参数及靶核团位置的选择不同，其产生作用的效果及方式都会有所不同，甚至有出现相反结果的报道，限制了其在临床上 的应用。
1．DBS概述
    DBS是立体定向功能神经外科治疗神经系统疾病尤其是运动障碍性疾病的一种方法，其通过在脑的深部特定部位埋置微电极，脑外刺激器控制、调整刺激的电压、脉宽、频率等参数的方法来进行治疗。其在治疗难治性运动障碍性疾病中的安全性和有效性已得到公认。
    DBS系统包括一根植入大脑的电极以及置于脑外的脉冲发生器。目前使用的DBS电极为四触点电极(图1)，脉冲发生器通常埋置于锁骨区皮下，与刺 激电极相连并发出电刺激，其受外部控制器调节，产生各种类型电刺激。脉冲发生器中的碳锂电池可维持若干年，其使用年限取决于应用的刺激参数，刺激参数可根 据所选择的触点和触点所处的状态进行调整，同时能够调节刺激强度、脉宽和频率。

 

脑深部电刺激与功能性疾病

【关键词】 深部脑刺激法 特发性震颤 帕金森病 癫痫 障碍20变形性肌

   脑深部电刺激 （DBS） 是通过立体定向方法进行精确定位，在脑内特定的靶点植入刺激电极进行高频电刺激，从而改变相应核团兴奋性，以达到改善帕金森病（PD） 症状、控制癫痫发作、缓解疼痛等的一种神经外科新疗法，现已成为治疗神经外科功能性疾病的重要手段之一。在过去的几年间，DBS技术在国内外逐渐发展、成 熟，其治疗运动障碍性疾病的安全性和有效性得到了公认。

    1 DBS概述

    DBS最早在20世纪50年代用于治疗顽固性疼痛，后又用于治疗癫痫，1984年Tasker 将其应用于治疗PD。自1987年Benabid等采用DBS刺激丘脑腹外侧核治疗PD性震颤和特发性震颤获得成功后，DBS得到了快速发展。近10年来 随着我国功能神经外科的发展，北京天坛医院、安徽省立医院于1998年开始先后在国内开展了这一技术。

    DBS系统包括一根植入脑内的电极和植入体部的脉冲发生器。目前使用的DBS电极为四触点电 极，与植入皮下的脉冲发生器相连。脉冲发生器接受外部控制器的调节，可发放不同类型的电刺激。其中的锂碳电池可维持若干年，使用年限主要取决于所选择的刺 激参数水平。刺激参数可根据所选择的刺激模式（单极或双极） 及刺激触点，对刺激的强度、脉宽和频率进行调节。

    一般来说，DBS的疗效与损毁相似，但又明显优于损毁，有其独特的优越性，如：①非破坏性和可逆性。可为将来采用更好的治疗方法保留机会。②可调节性。通过调整参数实现对症状的最佳控制，可通过调节刺激参数缓解与刺激有关的不良反应，同时减少并发症和副作用的发生。③安全性高和疗效长期。可同时实施双侧DBS刺激，安全性高，效果肯定，我们的随访结果显示丘脑底核 （STN）-DBS治疗PD的疗效能够维持4年以上。④几无永久并发症。损毁手术所引起的神经功能缺损，如偏瘫、感觉障碍、吞咽困难、视野缺损等的发生率达2%～25%；而DBS损伤范围小，其所造成的永久并发症的发生率低于1%。因此在过去10年中，DBS逐渐替代了损毁手术。

    2 DBS的可能作用机制

    DBS治疗运动障碍性疾病的作用机制目前尚难确定，现今对DBS为何能够产生与损毁相似的疗效主要有两种解释：①DBS对所刺激的核团产生了功能性损毁效应；②DBS抑制了复杂神经结构网络。基于这两种解释机制，人们提出了四种假设：①去极化阻滞（depolarization blockade）。即刺激改变了电压门控通道的活性而阻滞了刺激电极周围的神经信号输出。②突触抑制（synaptic inhibition）。刺激通过作用于与刺激电极周围神经元有突触联系的轴突终末，间接调节神经信号的输出。③突触阻抑（synaptic depression）。高频刺激使得神经递质耗竭，阻碍突触信息传递，从而影响了电极周围的神经信号输出。④刺激改变了病理性神经网络功能。Benabid等认为：DBS的治疗作用机制是多种机制的综合作用引起了中枢神经系统抑制机制的增加。一些研究还发现：DBS能够改变靶点局部的脑组织血流，诱导基因早期改变以及神经成形术功能等，但其确切机制还有待进一步探讨。

    3 DBS在功能性神外疾病治疗中的应用

    3.1 特发性震颤 （ET） ET是一种常见的运动障碍性疾病，震颤为本病的唯一症状。ET是最早采用DBS治疗的疾病，其震颤控制的有效性及长期疗效均获得了肯定。北美的研究表 明：80%的ET病人称其达到了中等到良好的症状改善程度；欧洲的多中心实验研究也表明：丘脑DBS对改善ET非常有效。特别是双侧症状病人，是DBS的 绝对适应证。头部震颤对丘脑DBS反应最好，术后震颤评分显著降低。大部分病人的残疾状态得到明显改善，一些日常生活能力如书写、饮水、进食等恢复正常， 由疾病带来的低落和抑郁情绪也得到缓解，而这些是目前药物治疗所难以达到的。现今，欧洲和美国均已将脑深部电刺激丘脑腹中间核（Vim） 作为治疗ET和PD震颤的措施，Vim-DBS在ET的治疗中已完全取代了丘脑损毁术。

    3.2 PD 随着社会人口的老龄化，PD已成为威胁人类健康，严重影响中老年人生活的常见疾 病。PD临床症状为静止性震颤、僵直、运动徐缓和姿势反射异常等，病变部位主要在黑质、纹状体、苍白球等基底核区。PD早期对药物较敏感，但随着病情进 展，药物疗效逐渐减退，并出现严重不良反应，如异常运动、剂末现象、开关现象等，此时尽管病人得到了最好的药物治疗，但生活能力却日渐下降，甚至不能独立 生活。DBS的出现为那些对药物不敏感或不良反应较大而无法耐受药物治疗的PD病人带来了希望。

    正确选择手术适应证是PD获取最佳DBS治疗效果的关键，其基本选择条件应为：①药物难治性原发性PD；②对左旋多巴制剂有效或曾经有效；③无手术禁忌证；④无痴呆及精神障碍。目前，DBS 治疗PD的靶点主要有三个，即STN、Vim、苍白球内侧部 （Gpi）。其中STN对PD症状的改善比较全面且术后能够减少抗PD药物的需要量，应用较多；而Vim主要用于震颤；Gpi则用于僵直、运动徐缓等治 疗。有报道低频刺激大脑脑桥脚核（PPN） 也能改善PD的运动障碍症状。

    目前国际上PD临床疗效评价多依据统一帕金森病评分量表（UPDRS），主要对PD病人的运动情况 （UPDRS Ⅲ） 和日常生活能力 （ADL） 进行评估。关于DBS的疗效，不同研究中心的结果虽有差异，但效果均是肯定的。天坛医院PD中心于2005年4～7月对部分DBS病人进行了回顾性分析，术后UPDRSⅢ评分平均改善59%，ADL 评分改善65%；左旋多巴用量较术前减少47%，且药物引起的副反应如剂末现象、开关现象、异动症等显著减少。这与欧美13个国家的34个神经外科中心术 后随访的统计结果一致；后者分别对术后1年、2年和5年的随访结果进行了统计，结果显示：PD病人术后三个时期的UPDRS Ⅲ评分分别改善69%、65%和58%，ADL评分提高69%、57%和48%，左旋多巴类药物用量平均减少52%、58%和59%，证实DBS是一种长期有效的治疗方法。

    3.3 肌张力障碍 肌张力障碍是一组以持续肌肉收缩、频繁扭转和重复动作的异常姿势为特征的综合征。早在20 世纪50年代，人们即开始采用损毁术治疗某些肌张力障碍性疾病，获得了一定的疗效，其损毁靶点为丘脑腹外侧核和苍白球腹后部。单侧损毁术对肌张力障碍有一 定的治疗作用，而双侧损毁术因并发构音障碍和认知功能障碍的概率较高，现已很少应用于临床。近年DBS用于治疗肌张力障碍取得了一定的疗效，并已逐渐成为 治疗肌张力障碍的首选方法。

    关于病人的选择方面，一般认为原发性者术后效果较好，尤其对DYT1基因突变引起的肌张力障碍 病人能取得显著疗效；对于继发性病人，DBS的疗效不一，尤其对产伤、弥漫性缺氧导致的肌张力障碍疗效相对较差，而对于外伤和药物引起者 （也称迟发性肌张力障碍） 改善非常显著。国外选择的DBS刺激部位主要为Gpi和Vim。其中Gpi被认为是治疗肌张力障碍的首选靶点，刺激双侧苍白球可以改善各种类型的严重肌张 力障碍病人的症状。但也有选择非传统部位进行刺激的范例，如Ghika等报道采用双侧丘脑腹前核 （Voa） 的高频DBS刺激 （Voa-DBS），结果显著改善了病人的症状。国内近年采用STN-DBS治疗肌张力障碍，也取得了显著疗效，开创了STN作为靶点治疗肌张力障碍的先 河。

    3.4 癫痫 随着DBS在治疗运动障碍性疾病中的广泛应用，其治疗难治性癫痫的作用也受到了 人们的关注。已有的实验研究和临床观察表明：DBS在治疗难治性癫痫中的作用是值得肯定的，这为癫痫的治疗开辟了一条新的途径。尝试将DBS用于治疗癫痫 已有很长的历史，早在1978年就有人报道从硬膜下刺激小脑可以减少癫痫的发作频率，1987年Velasco等首次报道对人的双侧丘脑中央核 （CM） 进行电刺激以治疗顽固性癫痫，至今国外已有近百例癫痫病人接受这一治疗。DBS能够显著降低强直－阵挛性发作的发作次数和发作间期突发性脑电放电次数，并 通过增加背景电活动频率而使脑电图正常化，已被证明是一种安全有效的治疗方法。

    有关病人的选择目前尚无统一标准，但必须依据电生理检查、影像学检查、临床资料、病人及家属的态度。具体选择标准如下：①严重药物难治性癫痫，一线抗癫痫药物正规治疗2年以上无效。②病灶广泛的原发或继发性强直－阵挛性癫痫发作。③合并非典型性失神发作的Lennox-Gastaut综合征病人。④颞叶癫痫及颅内占位性病变者除外。许多临床研究发现：基底核在癫痫的放电传播扩散中起着重要作用；实验研究也证实多个刺激靶点如丘脑前核、尾状核、丘脑腹中间核、丘脑底核、黑质网状结构、海马对抑制癫痫发作均有效果。

    总之，对于难治性癫痫病人来说，DBS很可能是一项非常有前途的治疗措施，但运用DBS治疗癫痫无论在机制研究还是临床应用方面均为刚刚起步，需做更多的研究工作。

    3.5 顽固性疼痛 DBS是治疗慢性顽固性疼痛的一种有效方法。1965年Melzack和Wall提出了闸门控制理论，第一次提出疼痛是由“中枢控制”机制调节的。 Reynoids在大鼠实验中发现电刺激中脑能够产生完全痛觉丧失，该发现开辟了治疗慢性疼痛的新领域，为神经外科疼痛治疗提供了新方法。随后的临床研究 发现：对脊髓后束和脑的电刺激均可激活丘系通路而使病人的疼痛得到缓解。该方法主要用于神经性疼痛的治疗，机制可能与脑内内源性阿片肽系统或疼痛相关神经 通路的功能改变有关。

    病例选择应极为谨慎，原则如下：①病史至少在6个月以上，严重影响病人工作和日常生活。②难治性、抗药性、慢性神经性疼痛。③有明显病因。④不伴严重心理疾患。DBS 作用的靶点主要为导水管和脑室周围灰质 （PAG-PVG）、丘脑的腹后侧和腹后中间区域（VPL-VPM）、隔区和下丘脑。对于较广泛的疼痛，可选用内侧丘系或内囊为靶点；对于面部疼痛宜选用 腹后内侧核；对于手臂、躯干、腿部疼痛宜选用腹后外侧核。DBS术后疼痛缓解效果可达到良好甚至优秀。据文献报道：DBS刺激下丘脑治疗顽固性神经性头 疼，40%疼痛缓解，60%药物用量明显减少。

    4 DBS的手术禁忌证及并发症

    4.1 禁忌证 ①因术中进行生理学功能定位需与病人进行交流，以进一步证实解剖靶点的位置准确，这是预防神经系统并发症最重要的一步；因此，明显痴呆或精神障碍病人因不能配合DBS植入手术或术后管理者而成为DBS的绝对禁忌证。②继发性帕金森综合征或左旋多巴敏感的多系统萎缩（MSA） 病人，因其病情进展较快，疗效不能长期维持，亦不宜实施DBS。③年龄为80岁以上或超晚期的PD病人 （长期卧床或不能自己行走），DBS虽能改善症状但生活质量提高较少，因此也不适宜采用价格昂贵的DBS治疗。

    4.2 并发症 虽然DBS手术是非破坏、微侵袭性的，但也是一种技术要求很高、很复杂的手术，存在并发症和副作用的问题。其中较常见的并发症有：①与手术方式有关的并发症：由于术前撤药或术中脑脊液流失过多而出现头晕、头痛，意识模糊及药物“关”期症状。较为严重的是脑内穿刺时颅内出血引起偏瘫、语言障碍、术后癫痫等，其发生率低于1%。②与刺激相关的并发症：刺激电流向周围组织扩布或电极位置不准确，引起短暂性感觉异常、构音障碍、复视、肌肉收缩等，这此症状可随刺激参数的改变而减轻或消失。双侧手术较单侧更易引起语言功能减退、视觉功能紊乱等副反应。③与DBS装置有关的并发症：包括电极折断、电极移位，刺激器不能发放刺激脉冲以及装置植入部位皮肤破溃、感染，电池寿命缩短等。

    5 DBS的未来发展

    目前，虽然有关DBS的很多研究领域并未完全探明，但随着越来越多的研究者投入到这一领域和一个接一个重大研究成果的突破，我们相信，其优良的效果和独特的价值将使其在未来的运动障碍性疾病治疗中有着更为广阔的应用前景。未来研究发展方向可能为：①阐明其作用机制。②拓宽适应证。③改进技术，包括探寻更多的刺激靶点，调整适当的刺激参数，建立合理的术后程控体系，以更方便和更有效地服务于病人。④开发硬件，研发寿命更长的电池或可充电电池，减少刺激器体积及刺激电极个体化，使DBS获得更好的治疗效果。

   

 

 

    一般认为DBS和毁损的疗效是相似的，其通过慢性电刺激达到对异常电活动的抑制，但DBS又明 显优于毁损，它是一种可逆性的手段，任何与刺激有关的副作用均可通过调节刺激参数而得到控制，另一个重要特点是其刺激是因人而异的，它可以根据患者的症状 来调整刺激参数。DBS的可逆、可调整及非毁损性使其容易为医患双方共同接受。DBS刺激部位通常是通过影像学定位结合微电极记录来确定(图2)。

2 DBS与癫痫
    尝试将DBS应用于癫痫治疗已有很长的历史，早在1978年，就有人报道从硬膜下刺激小脑可以减少癫痫的发作频率，但由于种种原因研究一度中断。 80年代后期及90年代随着DBS在治疗运动障碍性疾病和慢性疼痛中的广泛应用，其在治疗癫痫中的作用再度受到重视。已有的许多临床研究发现，基底节在癫 痫的放电传播扩散过程中起作用，因而电刺激深部脑结构可能对治疗癫痫有效，而实验研究证实多个刺激靶点如丘脑前核、尾状核、丘脑腹中间核、下丘脑后部、海 马对抑制癫痫发作有效。丘脑底核(subthalamic nucleus，STN)刺激用于治疗癫痫是基于实验研究支持存在影响皮层兴奋性的皮层下结构 -癫痫黑质控制系统(nigral control of epilepsy system, NCES)，黑质、STN、纹状体、苍白球均参与在这一系 统中。一般认为在中脑的背侧存在一个抗惊厥区-中脑背侧抗惊厥带 (dorsal midbrain anticonvulsant zone, DMAZ)，黑质网状部 (substantia nigra, pars reticulata，SNr)，氨基丁酸(GABA)能纤维对之施加抑制性的影响，SNr接受来自 STN的兴奋性谷氨酸传入，但同时也接受来自苍白球外侧部的抑制性GABA能传入，在静止状态下SIN保持兴奋性以维持SNr的活动性，从而使NCES保 持不活动状态，STN的活动受到抑制则可以阻滞SNr的活动，继而使NCES兴奋。也就是说可以通过刺激脑深部结构尤其是STN而调节癫痫发作的阈值达到 治疗的目的。
    黑质网状部是痫性发作控制系统中的另一个关键位点。所以SNr也可以作为脑深部电刺激治疗癫痫的一个候选位点。考虑到基底节环路的解剖和生理基 础，抑制癫痫样活动理论上可以通过刺激多个深部结构而达到目的，如通过抑制STN、逆向兴奋皮层底丘脑通路、抑制SNr、活化苍白球外侧部(Gpe)和 DMAZ，而STN是最合适的选择，原因如下：1、STN轮廓清晰，解剖定位良好，结构致密，其大部分的部位均可以接受刺激；2、刺激STN可以通过几个 互相补充的机制产生抗癫痫的效应)；3、在治疗帕金森病(PD)中运用STN刺激获得了较为丰富的经验，而且在治疗PD的过程中已经证实STN刺激具有较 高的安全性。而刺激那些体积相对大但不够致密的结构如Gpe、DMAZ、SNr则只能刺激此结构中的一小部分，而且很可能是无效的，此外，DMAZ、 SNr的定位也是很困难的，尤其是SNr，其面积较大，但大部分延伸人大脑脚中，所以刺激时容易因为皮质脊髓束受影响而引起难以控制的运动。

3 DBS控制癫痫发作可能机制
3.1 高频电刺激的抑制性效应
    通过高频电刺激发挥神经元抑制作用很早就通过实验(皮层刺激可以诱导短暂性Gerstmann综合症)和临床(刺激深部某一核团可以产生和毁损这 一结构相同的效果)研究得到了证实，这种刺激效应是频率依赖性，即只有当刺激频率超过100Hz时才会获得临床症状的改善，并被动物实验所证实。 Buerrier等运用STN切片体外膜片钳实验得到丘脑底核受到局部性抑制的证据，他们发现高频刺激STN神经元可以产生神经元活动的生理性阻滞，并推 测这种效应是由电压依赖性通道的去极化阻滞产生的。Vercuil等发现运用高频刺激后，大鼠的癫痫样活动被成功地终止；这种抑制效应在体外实验中也得到 验证，运用脉冲电流刺激可以抑制大鼠海马切片CA1区自发性的癫痫样活动，而钾离子敏感的微电极记录表明癫痫样活动的阻滞与高频刺激期间细胞外钾离子浓度 的刺激相关性增高有关。
    在高频电刺激期间，去极化阻滞可以成功地抑制STN神经元，从而活化NCES，同时其也可以破坏癫痫期间形成的神经元环路。但无论如何，对通道的 阻滞并不是抑制癫痫活动的唯一机制，抑制性树突和GABA能突触的活化也可能是另外的机制，有人怀疑高频电刺激活化了基底节区的GABA能纤维，从而通过 抑制性突触后电位的总和抑制了突触后细胞的活动。
3.2 高频电刺激的兴奋性效应
    有许多证据表明受刺激结构并不单纯表现为功能活动的下降。早在1979年，就有人发现高频电刺激小脑并没有产生预期的齿状核和中间核的抑制作用， 最近的研究再次证实了这一观察结果，研究发现在探测STN期间，当电极未进入神经元密集区而是在纤维束间走行时可以产生兴奋样的效应；而在丘脑刺激期间受 刺激的丘脑活动增高，苍白球内侧的活动降低。此外脑代谢图像研究和功能MRI研究亦有证据表明被刺激结构的活化，在单侧STN刺激期间运用量化自显影2- 脱氧-D-[1-14C]-葡萄糖方法显示大鼠脑局部糖的消耗情况，发现同侧STN、SNr、苍白球、上丘的深层、丘脑、后部扣带回皮质等处均有代谢的活 化；功能MRI则显示两个受刺激病人刺激期间丘脑、基底节、第一和第二躯体感觉皮质、岛叶的活动增加。啮齿动物苍白球和黑质的灌流研究也表明在STN刺激 时谷氨酸释放增加，这些发现与高频刺激抑制STN的假说不相一致。
    最近计算机模型显示高频刺激可以同时抑制和兴奋神经元，这提示在运用STN-DBS治疗癫痫的过程中神经元的抑制和兴奋效应并非互相矛盾，二者很可能是互为补充的机制。
3.3 皮层底丘脑通路的逆向活化作用 
    STN的一条主要传入通路是来自皮层的皮层底丘脑通路。Maurice等在动物模型中发现当用250Hz的频率刺激STN时可以在皮层记录到由于皮层底丘脑通路的逆向活化而导致的皮层电位，皮层底丘脑通路的逆向活化降低了皮层的兴奋性，从而起到抗癫痫的作用。
4 DBS副作用
    由于临床开展DBS治疗癫痫的病例较少，所以副作用的报道也较少，所观察到的副作用也多与DBS治疗运动障碍性疾病所观察到的相差无几，通常与刺 激相关，症状轻微且容易通过调整刺激参数来得到矫正，常见的副作用如下：1、颅内出血、局部缺血损害、术后癫痫，这些并发症的出现与影像定位不准、手术经 验差，增加了微电极进入脑内的次数，延长了操作时间有关。2、短暂性刺激侧的对侧肢体的感觉异常、强直样收缩、轻瘫、构音障碍、平衡不稳、步态异常、异常 眼球运动、偏身投掷等症状，大部分是由于局部受刺激所引起的。3、头痛，多为短暂可逆性的。4、与埋置电极相关的并发症如局部感染和电极移位、断裂等。

常见的DBS靶点选择及其应用
    根据大量研究显示，DBS控制癫痫发作是具有靶点特异性的。而且靶点和靶点之间也并非相互独立，而是共存于一密切联系的神经网络中(图3)。因 此，临床应用DBS就存在一个优化选择过程，也就是说要找到一个理想靶点，既能够很好地控制癫痫发作，又不能对患者产生严重的副作用。下面就分别概述 DBS能产生有效作用的脑内核团，期望能给临床治疗提供有价值的线索。

1 小脑(Cerebellar)
    从纤维投射的角度来看，小脑的传出纤维基本都是抑制性的，所以DBS小脑控制癫痫在理论上是极具临床价值的。然而，小脑电刺激在动物癫痫模型上的 作用却不一致甚至有相反的报道。譬如刺激小脑前部能降低海马神经元异常放电的频率，而刺激小脑后部却增加了放电的频率。出现这些矛盾的结果可能是和刺激参 数的不同有关。另外，小脑半球刺激只能表现出微弱的抑制作用，甚至在有些研究中表现出促进癫痫发作的作用。
    在一项未设对照的临床实验中，115名癫痫患者在经过小脑电刺激后，有31人症状得到完全改善，有56人部分改善，其余27人的症状则没得到任何 改善。然而在设立对照的另一实验发现，在14个患者中只有2人症状有所改善，而其余12人没有改善。两次实验结果产生差异的原因可能是小脑刺激产生的类似 “安慰剂”的效果。但是，毕竟部分患者的症状还是得到了改善，这就说明小脑电刺激控制癫痫是具有临床应用价值的。
2 丘脑(Thalamic)
    由于丘脑和皮层有着密集而且广泛的纤维联系，而皮层兴奋的高度同步化是癫痫发作的特征之一，因此丘脑一直被认为是DBS理想的靶点。早在1942 年，Dempsey和Morison就从丘脑电刺激的实验中定义了皮层脑电的“募集反应”和“增大反应”两个概念。Wilder和Schmidt则在灵长 类动物癫痫实验中发现丘脑高频电刺激能有效地中止癫痫的发作。鉴于丘脑是皮层放电的“起搏点”，美国神经外科专家Cooper首创性地运用丘脑和小脑共同 电刺激来治疗癫痫和其它神经异常疾病。目前电生理及神经解剖学证据均认为丘脑腹中间核可能参与了边缘系统癫痫的传播过程。
3 丘脑前核(Anterior thalamic nucleus)
    组织代谢学研究表明，丘脑前核参与了全身性癫痫大发作的过程。脱氧葡萄糖放射示踪实验也显示丘脑前核在戊四唑癫痫中发挥了重要的作用。丘脑前核的 纤维起自海马，通过海马穹窿到达下丘脑乳头体，然后到达丘脑前核，经过扣带回，扣带束，到达内嗅皮层，最后返回海马，形成Papez环路。因此丘脑前核在 边缘系统癫痫中的作用是非常重要的。切断下丘脑乳头体和丘脑前核之间的纤维联系能显著增加PTZ癫痫的发作阈值。Mirski and Fisher发现 同时高频电刺激乳头体和丘脑前核能抑制PTZ癫痫的全身性大发作，若分别单独刺激的话则能增加PTZ癫痫发作的阈值。另外，丘脑前核和下丘脑后部给于 100Hz的电刺激具有抗癫痫的作用(图4)，而10-50Hz的刺激只能够降低癫痫发作的阈值。

    在临床上，对5例癫痫患者的实验研究发现，双侧丘脑前核电刺激能显著降低患者54%的发作频率。甚至有2例患者降低了75%以上的发 作频率。更为重要的是，在电极植入及电刺激过程中病人始终未出现不适反应。但是，在电刺激周期中和电刺激周期外，病人的发作频率没有明显差异，说明可能 “安慰剂”效应或者遗留效应对实验结果有部分影响。
    在临床手术过程中，神经元放电的实时记录将有助于丘脑前核的精确定位(图2和图5)。在美国已经有大规模针对难治性部分或继发全身性癫痫进行丘脑前核电刺激的临床试验，相信不久的将来一定能取得值得肯定的结果来。

4 丘脑底核(Subthalamic nucleus)
    刺激丘脑底核治疗中枢性运动障碍的成功使得丘脑底核可以成为控制癫痫发作的一个理想的靶点。目前报道有9位癫痫患者接受了丘脑底核电极埋植手术用于控制癫痫发作，其中有6例患者发作频率减少了超过80%，而对其余3例无明显的效果。
5 中央中核(Centromedian nucleus)
    中央中核是非特异性丘脑的一小部分，但它的传出纤维并非投射至皮层，而是大部分投射至尾状核。虽然中央中核和皮层缺少直接的纤维联系，但两者的神 经元放电方式在睡眠的不同阶段非常一致。有研究显示，给予中央中核3Hz的电刺激能诱发出典型的皮层棘波。Velasco等人报道了五例利用双侧中央中核 电刺激有效治疗癫痫的研究，并进一步发现电刺激可以改变中央中核的突触可塑性，生物电活性以及局部的后放电，而且若持续3个月的刺激能显著地抑制癫痫发作 的频率。Velasco的刺激通常设为60-130 Hz，2.5-5.0 V，0.2-1.0 ms波宽的双向方波。但是并非所有患者症状都有改善，他 们发现中央中核刺激对于全身性的强直阵孪发作以及不典型的失神小发作患者有很好的效果，而对复杂部分性以及棘波局限于颞叶的患者无明显的作用。相对于其他 靶点的刺激，中央中核刺激更加安全且有较好的耐受性。随机对照实验表明，当有刺激存在时强直阵孪性发作的几率可显著降低30%，而当移除刺激后该几率只降 低了8%，说明刺激中央中核确实能有效抑制癫痫的发作。但是由于中枢性眼球震颤等副作用的存在，限制了其在临床上的进一步应用。
6 尾状核(Caudate nucleus)
    在青霉素癫痫模型中，尾状核电刺激能抑制动物痫样放电及持续性的惊厥发作。有报道显示尾状核刺激对氢氧化铝癫痫模型的作用是刺激频率相关 的：10-100Hz刺激是抑制性的，而大于100Hz的刺激则能增加癫痫发作的频率。临床研究显示4-6Hz电刺激腹侧尾状核可显著减少颞叶区新皮质的 痫性放电。因此尾状核也是一个DBS可选择靶点之一。
7 癫痫灶点(Epileptic focus)
    一般而言，电刺激某一核团可引起突触效能的持续改变而产生类似于LTP(或LTD)的作用，低频率电刺激对突触效能的改变是抑制性的，而高频率刺 激的作用则正好相反。但是若单纯从刺激本身而言，低频率电刺激杏仁核是促进突触传递的，只有当作用于特定高频刺激之后(或称点燃刺激)才会表现出抑制的作 用。在成年和未成年大鼠，后给的低频率电刺激(1Hz，15分钟)能抑制杏仁核点燃癫痫的形成过程，并且该过程可能和LTD密切相关。Goodman等人 也发现先给的低频率电刺激(30秒)能显著地降低杏仁核点燃癫痫的大发作几率，但具体机制仍不明确。成年大鼠海马-嗅周皮质脑片电生理研究也提示，1Hz 的电刺激能抑制嗅周皮质区域神经元的痫性放电。Akamatsu等人报道0.5Hz的反复经颅磁刺激(rTMS)能增加大鼠戊四唑(PTZ)癫痫的发作潜 时，而当频率增加到50Hz时则能减少发作潜时。而当给于手术切除下来的人类颞叶低频率电刺激时能够观察到与LTD相似的作用。甚至已有神经外科专家尝试 将电刺激直接应用于癫痫灶点来控制癫痫的发作。因此在条件控制良好的情况下，癫痫灶点也是可以作为DBS的靶点来选择的。

 

脑深部电刺激与功能性疾病

【关键词】 深部脑刺激法 特发性震颤 帕金森病 癫痫 障碍20变形性肌

   脑深部电刺激 （DBS） 是通过立体定向方法进行精确定位，在脑内特定的靶点植入刺激电极进行高频电刺激，从而改变相应核团兴奋性，以达到改善帕金森病（PD） 症状、控制癫痫发作、缓解疼痛等的一种神经外科新疗法，现已成为治疗神经外科功能性疾病的重要手段之一。在过去的几年间，DBS技术在国内外逐渐发展、成 熟，其治疗运动障碍性疾病的安全性和有效性得到了公认。

    1 DBS概述

    DBS最早在20世纪50年代用于治疗顽固性疼痛，后又用于治疗癫痫，1984年Tasker 将其应用于治疗PD。自1987年Benabid等采用DBS刺激丘脑腹外侧核治疗PD性震颤和特发性震颤获得成功后，DBS得到了快速发展。近10年来 随着我国功能神经外科的发展，北京天坛医院、安徽省立医院于1998年开始先后在国内开展了这一技术。

    DBS系统包括一根植入脑内的电极和植入体部的脉冲发生器。目前使用的DBS电极为四触点电 极，与植入皮下的脉冲发生器相连。脉冲发生器接受外部控制器的调节，可发放不同类型的电刺激。其中的锂碳电池可维持若干年，使用年限主要取决于所选择的刺 激参数水平。刺激参数可根据所选择的刺激模式（单极或双极） 及刺激触点，对刺激的强度、脉宽和频率进行调节。

    一般来说，DBS的疗效与损毁相似，但又明显优于损毁，有其独特的优越性，如：①非破坏性和可逆性。可为将来采用更好的治疗方法保留机会。②可调节性。通过调整参数实现对症状的最佳控制，可通过调节刺激参数缓解与刺激有关的不良反应，同时减少并发症和副作用的发生。③安全性高和疗效长期。可同时实施双侧DBS刺激，安全性高，效果肯定，我们的随访结果显示丘脑底核 （STN）-DBS治疗PD的疗效能够维持4年以上。④几无永久并发症。损毁手术所引起的神经功能缺损，如偏瘫、感觉障碍、吞咽困难、视野缺损等的发生率达2%～25%；而DBS损伤范围小，其所造成的永久并发症的发生率低于1%。因此在过去10年中，DBS逐渐替代了损毁手术。

    2 DBS的可能作用机制

    DBS治疗运动障碍性疾病的作用机制目前尚难确定，现今对DBS为何能够产生与损毁相似的疗效主要有两种解释：①DBS对所刺激的核团产生了功能性损毁效应；②DBS抑制了复杂神经结构网络。基于这两种解释机制，人们提出了四种假设：①去极化阻滞（depolarization blockade）。即刺激改变了电压门控通道的活性而阻滞了刺激电极周围的神经信号输出。②突触抑制（synaptic inhibition）。刺激通过作用于与刺激电极周围神经元有突触联系的轴突终末，间接调节神经信号的输出。③突触阻抑（synaptic depression）。高频刺激使得神经递质耗竭，阻碍突触信息传递，从而影响了电极周围的神经信号输出。④刺激改变了病理性神经网络功能。Benabid等认为：DBS的治疗作用机制是多种机制的综合作用引起了中枢神经系统抑制机制的增加。一些研究还发现：DBS能够改变靶点局部的脑组织血流，诱导基因早期改变以及神经成形术功能等，但其确切机制还有待进一步探讨。

    3 DBS在功能性神外疾病治疗中的应用

    3.1 特发性震颤 （ET） ET是一种常见的运动障碍性疾病，震颤为本病的唯一症状。ET是最早采用DBS治疗的疾病，其震颤控制的有效性及长期疗效均获得了肯定。北美的研究表 明：80%的ET病人称其达到了中等到良好的症状改善程度；欧洲的多中心实验研究也表明：丘脑DBS对改善ET非常有效。特别是双侧症状病人，是DBS的 绝对适应证。头部震颤对丘脑DBS反应最好，术后震颤评分显著降低。大部分病人的残疾状态得到明显改善，一些日常生活能力如书写、饮水、进食等恢复正常， 由疾病带来的低落和抑郁情绪也得到缓解，而这些是目前药物治疗所难以达到的。现今，欧洲和美国均已将脑深部电刺激丘脑腹中间核（Vim） 作为治疗ET和PD震颤的措施，Vim-DBS在ET的治疗中已完全取代了丘脑损毁术。

    3.2 PD 随着社会人口的老龄化，PD已成为威胁人类健康，严重影响中老年人生活的常见疾 病。PD临床症状为静止性震颤、僵直、运动徐缓和姿势反射异常等，病变部位主要在黑质、纹状体、苍白球等基底核区。PD早期对药物较敏感，但随着病情进 展，药物疗效逐渐减退，并出现严重不良反应，如异常运动、剂末现象、开关现象等，此时尽管病人得到了最好的药物治疗，但生活能力却日渐下降，甚至不能独立 生活。DBS的出现为那些对药物不敏感或不良反应较大而无法耐受药物治疗的PD病人带来了希望。

    正确选择手术适应证是PD获取最佳DBS治疗效果的关键，其基本选择条件应为：①药物难治性原发性PD；②对左旋多巴制剂有效或曾经有效；③无手术禁忌证；④无痴呆及精神障碍。目前，DBS 治疗PD的靶点主要有三个，即STN、Vim、苍白球内侧部 （Gpi）。其中STN对PD症状的改善比较全面且术后能够减少抗PD药物的需要量，应用较多；而Vim主要用于震颤；Gpi则用于僵直、运动徐缓等治 疗。有报道低频刺激大脑脑桥脚核（PPN） 也能改善PD的运动障碍症状。

    目前国际上PD临床疗效评价多依据统一帕金森病评分量表（UPDRS），主要对PD病人的运动情况 （UPDRS Ⅲ） 和日常生活能力 （ADL） 进行评估。关于DBS的疗效，不同研究中心的结果虽有差异，但效果均是肯定的。天坛医院PD中心于2005年4～7月对部分DBS病人进行了回顾性分析，术后UPDRSⅢ评分平均改善59%，ADL 评分改善65%；左旋多巴用量较术前减少47%，且药物引起的副反应如剂末现象、开关现象、异动症等显著减少。这与欧美13个国家的34个神经外科中心术 后随访的统计结果一致；后者分别对术后1年、2年和5年的随访结果进行了统计，结果显示：PD病人术后三个时期的UPDRS Ⅲ评分分别改善69%、65%和58%，ADL评分提高69%、57%和48%，左旋多巴类药物用量平均减少52%、58%和59%，证实DBS是一种长期有效的治疗方法。

    3.3 肌张力障碍 肌张力障碍是一组以持续肌肉收缩、频繁扭转和重复动作的异常姿势为特征的综合征。早在20 世纪50年代，人们即开始采用损毁术治疗某些肌张力障碍性疾病，获得了一定的疗效，其损毁靶点为丘脑腹外侧核和苍白球腹后部。单侧损毁术对肌张力障碍有一 定的治疗作用，而双侧损毁术因并发构音障碍和认知功能障碍的概率较高，现已很少应用于临床。近年DBS用于治疗肌张力障碍取得了一定的疗效，并已逐渐成为 治疗肌张力障碍的首选方法。

    关于病人的选择方面，一般认为原发性者术后效果较好，尤其对DYT1基因突变引起的肌张力障碍 病人能取得显著疗效；对于继发性病人，DBS的疗效不一，尤其对产伤、弥漫性缺氧导致的肌张力障碍疗效相对较差，而对于外伤和药物引起者 （也称迟发性肌张力障碍） 改善非常显著。国外选择的DBS刺激部位主要为Gpi和Vim。其中Gpi被认为是治疗肌张力障碍的首选靶点，刺激双侧苍白球可以改善各种类型的严重肌张 力障碍病人的症状。但也有选择非传统部位进行刺激的范例，如Ghika等报道采用双侧丘脑腹前核 （Voa） 的高频DBS刺激 （Voa-DBS），结果显著改善了病人的症状。国内近年采用STN-DBS治疗肌张力障碍，也取得了显著疗效，开创了STN作为靶点治疗肌张力障碍的先 河。

    3.4 癫痫 随着DBS在治疗运动障碍性疾病中的广泛应用，其治疗难治性癫痫的作用也受到了 人们的关注。已有的实验研究和临床观察表明：DBS在治疗难治性癫痫中的作用是值得肯定的，这为癫痫的治疗开辟了一条新的途径。尝试将DBS用于治疗癫痫 已有很长的历史，早在1978年就有人报道从硬膜下刺激小脑可以减少癫痫的发作频率，1987年Velasco等首次报道对人的双侧丘脑中央核 （CM） 进行电刺激以治疗顽固性癫痫，至今国外已有近百例癫痫病人接受这一治疗。DBS能够显著降低强直－阵挛性发作的发作次数和发作间期突发性脑电放电次数，并 通过增加背景电活动频率而使脑电图正常化，已被证明是一种安全有效的治疗方法。

    有关病人的选择目前尚无统一标准，但必须依据电生理检查、影像学检查、临床资料、病人及家属的态度。具体选择标准如下：①严重药物难治性癫痫，一线抗癫痫药物正规治疗2年以上无效。②病灶广泛的原发或继发性强直－阵挛性癫痫发作。③合并非典型性失神发作的Lennox-Gastaut综合征病人。④颞叶癫痫及颅内占位性病变者除外。许多临床研究发现：基底核在癫痫的放电传播扩散中起着重要作用；实验研究也证实多个刺激靶点如丘脑前核、尾状核、丘脑腹中间核、丘脑底核、黑质网状结构、海马对抑制癫痫发作均有效果。

    总之，对于难治性癫痫病人来说，DBS很可能是一项非常有前途的治疗措施，但运用DBS治疗癫痫无论在机制研究还是临床应用方面均为刚刚起步，需做更多的研究工作。

    3.5 顽固性疼痛 DBS是治疗慢性顽固性疼痛的一种有效方法。1965年Melzack和Wall提出了闸门控制理论，第一次提出疼痛是由“中枢控制”机制调节的。 Reynoids在大鼠实验中发现电刺激中脑能够产生完全痛觉丧失，该发现开辟了治疗慢性疼痛的新领域，为神经外科疼痛治疗提供了新方法。随后的临床研究 发现：对脊髓后束和脑的电刺激均可激活丘系通路而使病人的疼痛得到缓解。该方法主要用于神经性疼痛的治疗，机制可能与脑内内源性阿片肽系统或疼痛相关神经 通路的功能改变有关。

    病例选择应极为谨慎，原则如下：①病史至少在6个月以上，严重影响病人工作和日常生活。②难治性、抗药性、慢性神经性疼痛。③有明显病因。④不伴严重心理疾患。DBS 作用的靶点主要为导水管和脑室周围灰质 （PAG-PVG）、丘脑的腹后侧和腹后中间区域（VPL-VPM）、隔区和下丘脑。对于较广泛的疼痛，可选用内侧丘系或内囊为靶点；对于面部疼痛宜选用 腹后内侧核；对于手臂、躯干、腿部疼痛宜选用腹后外侧核。DBS术后疼痛缓解效果可达到良好甚至优秀。据文献报道：DBS刺激下丘脑治疗顽固性神经性头 疼，40%疼痛缓解，60%药物用量明显减少。

    4 DBS的手术禁忌证及并发症

    4.1 禁忌证 ①因术中进行生理学功能定位需与病人进行交流，以进一步证实解剖靶点的位置准确，这是预防神经系统并发症最重要的一步；因此，明显痴呆或精神障碍病人因不能配合DBS植入手术或术后管理者而成为DBS的绝对禁忌证。②继发性帕金森综合征或左旋多巴敏感的多系统萎缩（MSA） 病人，因其病情进展较快，疗效不能长期维持，亦不宜实施DBS。③年龄为80岁以上或超晚期的PD病人 （长期卧床或不能自己行走），DBS虽能改善症状但生活质量提高较少，因此也不适宜采用价格昂贵的DBS治疗。

    4.2 并发症 虽然DBS手术是非破坏、微侵袭性的，但也是一种技术要求很高、很复杂的手术，存在并发症和副作用的问题。其中较常见的并发症有：①与手术方式有关的并发症：由于术前撤药或术中脑脊液流失过多而出现头晕、头痛，意识模糊及药物“关”期症状。较为严重的是脑内穿刺时颅内出血引起偏瘫、语言障碍、术后癫痫等，其发生率低于1%。②与刺激相关的并发症：刺激电流向周围组织扩布或电极位置不准确，引起短暂性感觉异常、构音障碍、复视、肌肉收缩等，这此症状可随刺激参数的改变而减轻或消失。双侧手术较单侧更易引起语言功能减退、视觉功能紊乱等副反应。③与DBS装置有关的并发症：包括电极折断、电极移位，刺激器不能发放刺激脉冲以及装置植入部位皮肤破溃、感染，电池寿命缩短等。

    5 DBS的未来发展

    目前，虽然有关DBS的很多研究领域并未完全探明，但随着越来越多的研究者投入到这一领域和一个接一个重大研究成果的突破，我们相信，其优良的效果和独特的价值将使其在未来的运动障碍性疾病治疗中有着更为广阔的应用前景。未来研究发展方向可能为：①阐明其作用机制。②拓宽适应证。③改进技术，包括探寻更多的刺激靶点，调整适当的刺激参数，建立合理的术后程控体系，以更方便和更有效地服务于病人。④开发硬件，研发寿命更长的电池或可充电电池，减少刺激器体积及刺激电极个体化，使DBS获得更好的治疗效果。

   

 

脑功能区病变继发癫痫的外科治疗

【摘要】 目的 探讨脑功能区病变继发癫痫的外科治疗方法。 方法 对30例重要功能区 病变继发癫痫病人在术中全麻唤醒下应用皮质体感诱发电位及电刺激定位脑重要功能区，通过皮质脑电图及深部电极脑电图定位癫痫灶，采用神经导航或术中B超监 测，行显微手术病变切除加扩大切除或热灼，术后常规应用抗癫痫药物。 结果 本组切除病变前均可记录到癫痫波；扩大切除后22例未再发现癫痫波，5例胶质瘤病人虽经多次皮质热灼仍可见偶发棘波，3例颞叶海绵状血管瘤病变切除 （未加海马及杏仁核切除） 后反复热灼仍可见少量棘波。术后癫痫疗效评价：Ⅰ级23例，Ⅱ级3例，Ⅲ级2例，Ⅳ级2例；总有效率86.7%。 结论 联合应用神经导航、术中超声技术、诱发电位及电刺激技术、皮质脑电图监测及微创技术等，切除引起癫痫的病变并同期切除和（或） 热灼癫痫灶，对继发性癫痫极为有效。颞叶继发性癫痫应考虑同时进行前颞叶切除。

【关键词】 癫痫 大脑皮质 脑电描记术 电刺激 外科手术

     Surgery for epilepsy secondary to lesions in the eloquent area

    LI Tiandong, BAI Hongmin, JIANG Xiaoxing, et al

    Department of Neurosurgery, Guangzhou General Hospital of Guangzhou Military Command of PLA, Guangzhou 510010, China

    Abstract: Objective To probe into the surgical treatment of secondary epilepsy caused by lesions in the eloquent area. Methods The lesions in important eloquent areas were microsurgically resected in 30 patients with the secondary epilepsy. The eloquent area was located by cortical somatosensory evoked potential (CSEP) and cortical electric stimulation (CES) and epileptogenic focus by electrocorticogram (ECoG) and depth electroencephalogram (DEEG) The operation was performed under anesthesia with awake state using a neuronavigation system or intra-operative ultrasound monitoring (IOUS) for resection of the lesion and its surrounding tissues or thermocoagulation. Anti-epileptic drugs (AEDs) were used routinely after the operation. Results ECoG showed the epileptic waves existed in all the patients, and disappeared in 22 patients after removal of the lesions and epileptogenic foci. Five patients with epileptogenic foci on the brain eloquent area could be detected with accidental epileptic waves even after several times of cortical thermocoagulation. Three patients who underwent resection of cavernous hemangioma in the temporal lobes without resecting the hippocampus and the amygdaloid nucleus also could be detected with small amount of epileptic waves. The evaluation of post-operation therapeutic effect was: 23 cases with class Ⅰ, 3 with class Ⅱ, 2 with class Ⅲ, 2 with class Ⅳ, and the total effective power was 86.7%. Conclusion It is a good way to control the episode of epilepsy after microsurgical excising the brain lesions combining with resection and (or) thermocoagulation of the epileptogenic foci under intra-operative ECoG and DEEG monitoring, utilizing the neuronavigator-guided system, intra-operative ultrasound, the CSEP, CES and the microinvasion technique. With regard to the temporal secondary epilepsy, it should be considered to carry out the anterior temporal lobectomy simultaneously.

    Key words: epilepsy; cerebral cortex; electroencephalography; electric stimulation; surgical procedures, operative 自2001年2月~2005年8月，我们应用脑皮质脑电图监测，在术中定位脑功能区后辅以多种相关技术，对30例位于脑重要功能区继发癫痫的病人行病变扩大切除，临床效果显著，现报告如下。

    1 对象与方法

    1.1 一般资料 男20例，女10例；年龄12~60岁，平均42岁。病变类型：低度恶性胶质瘤10例，脑膜瘤8例，海绵状血管瘤10例，胆脂瘤1例，脑囊尾蚴病1例。

    1.2 处理方法 术前常规进行脑电图检查，20例病人加视频脑电图检查12 h。术前采用神经导航技术对病变进行再定位，设计手术切口及入路等。麻醉后描记头皮脑电图及深部脑电图 （美国Nicolet Eandeavor Bravo型多功能神经电生理监护仪）。术中全麻唤醒后进行皮质体感诱发电位定位中央沟，并应用术中电刺激界定重要功能区[1，2]，采用神经导航和 （或） 术中超声确定病变范围，行病灶切除加扩大切除或热灼。

    1.3 术后处理 术后根据皮质脑电图结果常规服用抗癫痫药物，正常者服用6个月，异常者在服用1.5~2年后根据病情停药或继续服用。

    2 结 果

    2.1 术中情况 在肿瘤投影表面及其周围可发现散在或密集的棘波、尖波、多棘波、混合波出现。病变及癫痫灶完全切除后，癫痫波完全消失22例；5例胶质瘤病人虽经多次皮质热灼，仍可见偶发棘波；3例颞叶海绵状血管瘤未行海马及杏仁核切除，仅行病变切除，反复热灼后仍可见少量棘波。

    2.2 术后情况 本组病变均全部切除，未出现运动症状加重，且病人原有症状大多明显改善。术后常规脑电图示22例术中癫痫波完全消失者术后均未再发现癫痫波，另8例仍可见与术前脑电图描记部位相似的偶发尖波及棘波。

    2.3 随访结果 本组随访6~48个月。根据第1届癫痫外科治疗国际会议上推荐的方法进行术后疗效评价，本组Ⅰ级23例 （癫痫症状完全消失），Ⅱ级3例 （癫痫发作极少），Ⅲ级2例 （尚有部分性发作，但发作频率明显减少，间歇时间延长，使用抗癫痫药可很好控制），Ⅳ级2例 （发作频率减少大于50%，小于90%）；总有效率86.7%。

    3 讨 论

    本组病灶均位于脑重要功能区，以低度恶性胶质瘤及脑膜瘤占多数，脑血管畸形及感染性疾病所占比例较低。本组术前将影像解剖及脑电图结果输入神经导航系统， 确定手术入路及病变范围，使手术达到微创、精确。同时采用术中超声技术协助手术，较大程度地解决了神经导航移位的问题。术中超声技术排除了由颅骨对超声的 衰减，可直接在脑表面进行探测，通过病变与正常脑组织的不同声强表现将其辨别，在某种程度上达到了定位病变、确定病变边界及监测病变切除程度的目的[3]。 术中超声可较为方便、灵活地在去骨瓣处硬膜表面进行探查，甚至深入脑内探查，而不受周边颅骨的影响。术中超声对颅内病灶的发现率达到了100%。缩短了手 术时间，更重要的是避免了不必要的脑组织损伤，及避免了对多发病灶中较小瘤体的遗漏。本组通过以上两顶技术，病变本身均获得了全切除。

    重要功能区病变切除的关键在于准确定位功能区，术中应用体感诱发电位及电刺激术定位功能区，是目前最直接、最实时和最准确的手段。我们在唤醒状态下进行皮质体感诱发电位定位中央沟，通过实时电刺激诱发出肢体运动来确认中央前回运动区，从而确认重要功能区[2]。另外，对于语言区附近的病变，只有在唤醒状态下才能通过皮质电刺激确认语言功能区。功能区的准确定位，使得本组在切除肿瘤时可大胆施行，避免了脑组织的损伤，并为进行扩大切除及热灼皮质提供了最可靠的依据，使手术更加安全。

    由于并非肿瘤等病变本身引起癫痫，而是病变的压迫和刺激使病变周围的脑细胞变性和胶质增生而成为致痫灶，因此只有在切除病灶的同时切除致痫灶，才是治疗继 发性癫痫的根本措施。神经电生理检查是术中确定致痫灶的可靠方法，皮质脑电图因可为术中确定癫痫皮质病灶提供准确指导，而被广泛应用于癫痫病灶切除术中[4]；术中通过增加深部电极描记，更有助于颞叶深部病灶的切除[5]。本组术中同时监测皮质脑电图及深部脑电图，增加了癫痫灶空间定位的准确性，大大提高了癫痫灶定位的敏感性，确保了病变及癫痫灶的彻底切除。

    本组颞叶病变8例，采用病变切除加扩大切除或皮质热灼后，5例皮质脑电图癫痫波完全消失，术后 癫痫发作消失；但3例海绵状血管瘤病人仍可见少量癫痫波发放，术后经抗癫痫药物治疗，仍不能完全控制。这提示单纯病变切除加扩大切除仍无法根本消除颞叶癫 痫灶，病变加前颞叶（包括病变侧海马及杏仁核在内） 切除仍是颞叶癫痫的处理原则[6]。

    总之，本组联合应用神经导航、术中超声技术、术中诱发电位及电刺激技术、皮质脑电图监测及微创技术等，互相补充，取长补短，针对继发性癫痫进行积极处理，具有很好的疗效。我们体会：联合应用这些技术，要比单独应用其中任何一种效果更佳。

 

癫痫立体定向术

 

虽然大多数的癫痫病人经系统药物治疗可得到良好的效果，由于长期用药可致中毒及智力、性格、行为等方面的不良改变，约有 25% 药物不能控制的顽固性癫痫，其中又有 25-60% 可获益于手术治疗。在此只阐述立体定向技术治疗癫痫有关方法。

     癫痫立体定向毁损术

    一、立体定向毁损术治疗癫痫的相关背景

    Spiegel 和Wycis于1948年通过动物实验，证实了毁损脑内核团可以治疗癫痫，并 且在1951年首次使用立体定向技术毁损髓板内核治疗癫痫小发作获得成功。随后国内外学者相继采用该技术毁损杏仁核、海马、苍白球、丘脑下部后内侧、胼胝 体前部、隔核、穹隆、扣带回等核团和结构来治疗顽固性癫痫。我国在20世纪60年代后期，就开展了立体定向毁损术治疗癫痫，报告了一些病例，取得了一定的 疗效。

    （一）癫痫系统的概念：

    Stephanova根据脑深部电活动的连续记录资料，提出了癫痫系统的概念。癫痫放电的途径包括锥体系统 和锥体外系统，如丘脑、纹状体、苍白球、大脑的边缘系统（包括海马、杏仁核、隔核、穹隆、乳头体等结构），其中的海马、杏仁核在颞叶癫痫的发作和传播的过 程中起了很重要的作用。并且，海马结构具有触发杏仁核的点燃的作用。在整个癫痫传导系统中，放电优势灶主要是“扳机点”，该“扳机点”即为立体定向手术要破坏的目标结构。

    （二）立体定向毁损术治疗癫痫的理论依据：

     确定并破坏致痫灶，抑制癫痫灶处神经元的异常电活动，毁损前可以通过深部电极描记确定“扳机点” 的位置，以验证靶点的准确性；

     破坏癫痫活动的传导通路，阻断癫痫放电向周围皮层的传播，从而控制癫痫发作。

    （三）存在的问题：

     癫痫的起源可以是多源性的或者左右半球均有癫痫灶，所以毁损了一处的“扳机点”却无法抑制癫痫发作。

     对于颅内有明确病灶所引起的癫痫，单独使用脑内核团的毁损而不切除病灶疗效是很差的。

    （四）解决办法：

     为了提高立体定向毁损术的疗效，有时需要毁损两个以上的靶点。例如，同时毁损双侧杏仁核或海马；

或者毁损一侧的杏仁核，对侧行开颅手术切除前颞叶。

    二、立体定向毁损术治疗癫痫有关问题

    （一）应用指征

    临床上符合难治性癫痫的诊断，即应用一线的抗癫痫药物正规治疗，并且血液药物浓度在有效范围内仍不能控制癫痫发作，每月发作大于4次，连续观察2年以上无好转者。

    具体指征如下：

     难治性癫痫的各种发作类型，尤其是起源于双侧半球而不能选择手术切除的病人。

     痫灶虽然局限于一侧半球，无明显的局灶性器质性病变者。

     术前检查发现致痫灶位于脑深部或脑重要结构周围，无法通过直接开颅手术切除者。

     病人不能耐受直接开颅手术或全身麻醉者。

    （二）关于杏仁核毁损术

    杏仁核的坐标值为：X=21mm，Y=8mm，Z=-13.5mm。

    目前立体定向毁损术常采用杏仁核毁损术，杏仁核毁损术主要针对部分颞叶癫痫继发全身性发作的病人，尤其对癫痫发作伴有冲动、攻击行为者，首选杏仁核毁损或联合其它靶点毁损。

    杏仁核的功能与嗅觉、内脏活动、情感等有关，刺激杏仁核可以导致攻击行为、植物神经功能紊乱和内分泌失调， 有时还可引头、眼睛转向对侧，并且出现咀嚼、吞咽等动作；在少数病人中还可以引起血压升高、心率变慢、呼吸暂停。所以，在手术中特别注意，植物神经反 应出现要立刻停止手术。

    （三）关于Forel—H区毁损术

    Forel—H区的中心坐标值为：X=8mm ，Y=-2～-4mm Z=- 4mm。癫痫冲动从丘脑向两侧扩散，经过基底神经核、黑质向四肢传导时都可能通过Forel—H区，所以毁损此区域可以阻断癫痫的传导，同时毁损 Forel—H区还可提高癫痫的诱发阈值。Forel—H区的毁损适宜于致痫灶位置不确切的全身性癫痫发作，尤其是强直-阵挛性发作。

    （四）其它核团毁损术

    毁损灶有海马，海马可以阻断嗅觉皮层到海马和齿状回的传入途径，并且提高癫痫的诱发阈值，是治疗颞叶癫痫的常用靶点。海马又分为前、中、后三段，选择前、后段为毁损靶点，其中前方的毁损靶点坐标为：X=18～24mm（平 均为21mm），Y=-0.5～-2.0mm，Z=-18mm；后方的毁损靶点的坐标为：X=18～26mm（平均为22mm），Y=-19～- 21mm（平均为-20mm ），Z=-3～-3.50mm（平均为-3.3mm）。临床上还有穹窿毁损术；内囊前肢和后肢毁损术；扣带回毁损术；隔核毁损术；苍白球、豆状核、壳核、 下丘脑、丘脑腹外侧核、丘脑中央中核等核团毁损也可以消除特有的产生癫痫发作的致痫灶。
    三、关于立体定向毁损术治疗癫痫评价

    （一）优势：

    立体定向毁损术对难治性癫痫伴有精神行为异常者，疗效比较肯定，其中杏仁核-海马联合毁损术，对于起源于颞叶内侧面的颞叶癫痫合并有攻击行为的病人疗效较好。同时，由于手术操作简单、损伤小、定位准确等，弥补了不能进行其它癫痫外科手术方法干预的劣势（如癫痫灶位于脑深部或脑重要结构周围）。

    （二）不足：

    毁损上述某些脑内的结构，并不能使所有癫痫发作都获得控制，杏仁核毁损术主要针对部分颞叶癫痫继发全身性发作的病人，尤其对癫痫发作伴有冲动、攻击行为者，首选杏仁核毁损或联合其它靶点毁损。该方法并不是治疗癫痫最理想的方法之一。

    由于边缘系统与情感、内脏活动等功能有关，一般毁损一侧不会引起严重的功能障碍。但是，如果行双侧大范围的 毁损，则会引起嗅觉、记忆、情感等功能障碍。目前其它的手术方法，如颞叶切除术、多处软膜下横纤维切断术、胼胝体切开术以及慢性电刺激术的广泛应用，因而 立体定向毁损术的应用受到了一定的限制。

    （三）提高疗效的方法：

    通过各种方法在手术前对癫痫灶进行功能定位和解剖定位，结合毁损术中的深部电极描记、电刺激，寻找到真正的“扳机点”将会提高手术的疗效。另一方面，如果将立体定向毁损术与其它手术方法结合，如一侧行立体定向毁损手术，另一侧行前颞叶切除术，有疗效率会比单一手术方法明显提高。

        癫痫的慢性深部电刺激（DBS）治疗

    一、 机理

    立体定向毁损手术治疗癫痫的机制，是通过立体定向毁损破坏了皮层下的致痫灶及阻断了癫痫异常放电的扩散通 路。但是，通过动物实验还发现用电刺激上述部位，尤其是丘脑也能抑制动物的癫痫发作，这就类似于使用立体定向丘脑毁损术和慢性丘脑刺激术都能缓解帕金森病 人的震颤、僵直及运动缓慢一样。目前使用较多的核 ( 团 ) 是 CM 核，也有作者对海马进行电刺激治疗癫痫。
    选择 CM 核作为靶点的原因为：

     CM 核是丘脑中一个较大的圆形核 ( 团 ) ，定位容易。

     在动物实验和临床应用中，刺激此核 ( 团 ) 能减轻癫痫的发作。

     刺激 CM 核很少引起感觉及运动障碍等不良反应。

     CM 核中心的靶点坐标为 X=9mm ， Y=-8mm ， Z=2～3mm。
     二、DBS治疗癫痫有关问题

    （一）应用指征

    只有符合难治性癫痫的诊断标准，正规的药物治疗2年无效或疗效差，每月仍频繁发作＞4次。

    具体指征如下：

     原发性癫痫，药物治疗无效。

     脑电图描记提示弥漫性脑电波异常，或者异常的脑电波起源于双侧，而不是局限于某一个小的范围。

     MRI、CT检查排除颅内有占位性病变。

     智商应＞70。

     婴幼儿及老年患者应慎重选择此方法。

    （二）评价

    慢性丘脑刺激术在最近10余年才应用于临床，积累的病例较少，总体来说慢性丘脑刺激术是安全和有效的。由于刺激器电池的使用年限大约在6～8年或更短，电池能量耗竭后需要再次手术更换刺激器。另一方面，慢性丘脑刺激术的费用偏高，影响了它的临床应用。

        癫痫的立体定向放射神经外科治疗

    一、相关背景

    (一)发展史

    1959年Talairach报导了利用放射性同位素植入杏仁核-海马区治疗癫痫，这是最早使 用放射外科治疗癫痫的尝试。使用伽玛刀或X-刀治疗癫痫是基于在对颅内AVM合并癫痫的患者进行立体定向放射外科治疗后，不但AVM闭塞，而且癫痫的发作 也消失了。近来，国内外的许多立体定向放射神经外科中心，开展了伽玛-刀或X-刀治疗癫痫。

    （二）机制

    立体定向放射神经外科治疗癫痫的机制是毁损了致痫灶和阻断了癫痫的传播通路，即：

     致痫灶处神经元对放射线比较敏感，照射后引起神经元的变性、坏死，从而引起致痫神经元的兴奋性下降。

     致痫灶处神经元传导的阻滞。

     致癫痫神经元兴奋性降低。

     放射线影响神经元或神经胶质细胞膜离子通道的功能。

    （三）分类

    目前使用立体定向放射神经外科治疗癫痫分为两大类：

     照射颅内的可见病灶引起的癫痫，例如AVM、肿瘤等；

     照射颅内的核（团）或传导路径，类似于立体定向毁损手术中的杏仁核、海马、穹窿、扣带回、丘脑等结构。

    为了提高立体定向放射治疗的疗效，术前应该行脑电图、PET、MRI、MEG等检查以明确致痫灶的位置。如果不能肯定痫灶，或为多源性痫灶可选择上述核(团)作为放射外科毁损灶。

       二、立体定向放射神经外科治疗癫痫有关问题

    （一）应用指征

     难治性癫痫，无法用传统手术治疗者。

     致痫灶位于重要功能区。

     癫痫呈进展性，并且引起精神和智力障碍。

     颅内有小的可见病灶（一般直径小于 3cm ），位置深在，难以直接手术切除，并且脑电图检查提示癫痫波起源于此病灶处。

     病人不能耐受开颅手术，只能行创伤小的立体定向放射神经外科治疗者。

    （二）放射剂量的选择

    对于放射剂量的选择有两种意见，一种主张使用偏低的边缘剂量 10 ～ 20Gy 即可以形成有效的毁损灶；另一种主张使用较高的边缘剂量 75～100 Gy 。高剂量形成的较大的毁损灶，可能会影响周围的结构，造成神经功能损害。目前国内大多采用偏低的边缘剂量照射。但是，对一些核团毁损时，边缘剂量可以控制 在 20～50 Gy 。

    三、立体定向放射神经外科治疗癫痫评价

    立体定向放射神经外科治疗癫痫具有创伤小，精确度高的优点，国内外在这方面积累了不少经验。随着医疗技术的提高，许多医院正在装备有CT、MRI、SPECT、 PET、视频脑电图、动态脑电图等，各种类型的颅内电极亦已应用于临床，不少的医院还配备了X刀、γ刀，并与CT、MRI结合，进行立体定向功能放射外科的治疗癫痫。立体定向放射外科治疗癫痫，被证明是有效的，很有前景的。

    立体定向放射神经外科治疗癫痫，对于靶点的定位缺少手术中的电生理验证，尤其是无法行靶点处的脑电图描记。所以，对于有效靶点的确定有一定误差。但是，它可以通过PET、fMRI、MEG等的图像融合进行部分纠正。在国外也有个别作者在照射前行立体定向穿刺，使用深部电极对靶点进行电生理验证。

      癫痫灶的立体定向开颅切除术

    一、应用指征

    位于皮层或皮层下的病灶胶质瘤、脑膜瘤、血管畸形、炎性肉芽肿、皮层软化灶，在手术前选择性进行脑电图描记、偶极子定位、 PET和MEG扫描，证实癫痫波起源在病灶周边。病灶直径小于4cm。可用立体定向开颅切除术。

    二、评价

    立体定向开颅术切除癫痫灶，具有定位准确、创伤小的优点，尤其是配合皮层电极的描记，能达到全切除癫痫灶的目的。但是，此方法只适用于直径在5cm以下病灶伴有癫痫发作者，并且痫灶位置比较表浅。目前国内外有很多学者使用立体定向开颅手术或神经外科导航系统行癫痫病灶全切除，还可行选择性海马-杏仁核切除术，也取得了一定疗效。