由神经元群体同步发放所产生的、节律性变化的神经活动模式——神经振荡（Neural Oscillation）在整个神经系统中无处不在，支持大脑和脊髓的感觉、运动和认知功能，在神经退行性疾病和神经精神疾病中经常被破坏。这些振荡发生在中风、创伤性脑损伤或脊髓损伤(SCI)后。尽管存在不同的潜在机制，但异常甚至消失的神经振荡似乎是神经障碍的一个标志，并在其行为症状中起着致病作用。神经义肢是神经科学和生物医学工程交叉的多学科领域，旨在替代或调节因神经疾病或受伤而受损的神经系统部分。尽管神经义肢在过去的60年里在感觉和运动障碍领域稳步发展，但在高阶认知功能方面的应用仍处于相对初步的阶段。然而，最近一系列的概念验证研究表明，神经电调节策略可能也有助于缓解一些认知和记忆缺陷，特别是在痴呆症的情况下。
在本文中，我们回顾了目前在感觉运动和认知障碍的神经调节和神经义肢方法的研究现状，重点是在非灵长类动物(NHPs)和人类中测试的侵入性神经技术。首先介绍了用于中风或脊髓损伤引起的运动损伤的运动神经义肢的概念，以及用于截肢或瘫痪后提供感觉反馈的体感神经义肢的概念。接着提出深部脑电刺激(DBS)治疗帕金森病的运动和认知症状。然后，讨论了表征认知功能的神经振荡，特别是学习和记忆，以及它们在AD和其他记忆障碍的神经调节方法的最新进展。最后，提出了一个诱人的假设，即认知缺陷将特别受益于新一代神经义肢系统的发展，该系统针对大规模的大脑神经网络振荡，并促进相关的神经功能。
运动神经义肢是指一种特殊类型的神经义肢，旨在通过电刺激涉及产生运动的结构(肌肉、周围神经、脊髓或大脑)来恢复运动功能，用于中风或SCI等神经运动障碍。第一个运动神经义肢是1961年由利伯森和他的同事发明的腓神经刺激器，用于治疗偏瘫后的足下垂。神经义肢这个术语最初是在1971年的科学文献中提出的，指的是在截瘫后允许膀胱排空的椎管内植入物。从那时起，运动神经义肢的定义也扩展到从大脑信号中提取运动命令以控制外部设备的技术，也称为BCI或BMI。
功能性电刺激(FES)：FES是一种临床批准的神经刺激技术，它可以激活支配特定肌肉的传出轴突，以产生所需的运动。刺激可以在目标肌肉附近或支配它的运动神经，在这种情况下，它被称为周围神经刺激(PNS)，使用非侵入性、经皮或完全植入的电极。这些电极依次连接到一个电刺激器，通常可以控制多达16个独立的通道。这种刺激系统可能只是用来增强肌肉力量，通常被称为神经肌肉电刺激，或者它们可以帮助完成功能性任务。在临床上，FES主要用于中风引起的偏瘫。在SCI的背景下，FES也在研究中得到了广泛的测试，但尚未成为标准的临床实践。总的来说，FES系统代表了已被临床接受的神经义肢的主要类别，但它们仍然主要局限于中风后运动康复。然而，FES以非生理顺序运动产生力，但不抗疲劳，这使得FES在长时间内维持大力具有挑战性。为了避免这种限制，可选择感觉传入和激活脊髓内的反射回路的方法。
脊髓电刺激（SCS）：作为一种治疗慢性疼痛的方法，因其在运动控制方面的应用而受到广泛关注。硬膜外SCS可以通过经皮或完全植入的导线输送，导线中含有放置在硬膜外后部空间的多达16个电极，然后连接到外部或植入式脉冲发生器(IPG)。
研究人员于1986年首次观察到SCS可用于脊髓损伤后的运动神经义肢。1996年研究人员证明了经腰椎脊髓输送的SCS可以产生有节奏的肌电图反应和类似于步进的屈伸腿运动。后续的研究也表明，不同的刺激频率也可以产生双侧下肢伸展2002年研究人员首次将SCS与运动训练相结合。2011年研究人员再次将SCS和神经康复结合起来，表明，在一个完全SCI的受试者接受80次高强度训练后，SCS可以让他们独立、完全负重站立。同时一名受试者继续使用SCS训练3.7年，导致在没有SCS的情况下部分恢复了自主腿部运动，这表明SCS具有触发神经可塑性机制的潜力。
2018年，SCS在脊髓损伤患者中的应用达到了一个里程碑。运动功能完整的脊髓损伤患者结合强化康复，可以实现独立的地上行走。与此同时，研究人员开创了一种名为时空SCS的新范式，在3名慢性不完全SCI受试者的训练6个月内立即促进了行走和长期运动功能的恢复。总的来说，这些结果引起了人们对将SCS整合到SCI后康复方案的兴趣。
脑控制运动神经义肢：FES和SCS都是神经义肢，可以通过检测特定状态变化的外部传感器手动控制或通过外部运动学事件控制。这些状态变化也可以通过使用BCI/BMI技术直接从大脑信号中提取出来。
皮质内BMI起源于1982年，早期研究表明，在执行触达任务的NHPs运动皮层中的神经元会被调整到运动的方向。随着高密度微丝或微电极阵列(MEAs)的出现，神经生理学家随后能够同时记录数十或数百个来自运动皮层的细胞。在21世纪初，研究人员在NHPs中演示了这些皮质内MEAs，结合信号处理和机器学习，可以实时解码预期的手部轨迹，并控制人工设备。随后他们将这些发现转化为一名四肢瘫痪的患者，在其手部的初级运动皮层区域植入96通道的MEAs，即使在瘫痪数年后，神经信号仍然显示出与运动相关的尖峰活动调制。为了控制需要双侧协调的更复杂的运动，皮质内BMI也可以与额外的控制策略相结合。在最近的一项应用中，研究人员将皮质内BMI扩展到手写(31个字符)的解码，允许一个受试者以与典型智能手机打字速度相当的速度输入句子。
ECoG植入物比皮质内MEAs的侵入性更小，由放置在皮质表面或硬脑膜上的网格或电极条组成，通常用于癫痫的神经监测。2016年，研究人员将硬膜下ECoG条植入了一名肌萎缩性侧索硬化症患者的运动皮层，并将其连接到具有实时记录功能的IPG上。在经过28周的训练后，这种完全植入的BMI允许参与者控制打字程序。2019年，研究人员在一名四肢瘫痪患者身上测试了一种新的完全植入式ECoG记录系统，该系统采用64个硬膜外电极，两侧放置在运动皮质上。参与者接受了控制虚拟化身和四肢外骨骼的训练，在七周内无需任何重新校准即可达到3个自由度。最近，研究人员将硬膜下ECoGs应用于语音神经义肢，解码基于50个单词词汇的完整单词和从1000个单词词汇中生成句子的单个字母。
BMI不应被视为与神经刺激方法分离的一种神经义肢，而应被视为操作它们的控制信号的潜在来源。这些不同的研究为神经义肢与神经系统的双向接口以及利用记录和刺激能力铺平了道路(如图1所示)。
图1.感觉运动障碍的神经假体技术。a.通常用于感觉运动神经假体的皮质植入物可分为两类：皮质内MEA，如Utah阵列(10 × 10 Utah阵列)，以及不同规格的硬膜外或硬膜下ECoG带或网格(图示为8 × 8 ECoG网格，接触直径4毫米，间距10毫米)。这些植入物既可以记录神经生理信号，也可以传递电刺激。b. 感觉运动神经假体的外周和脊柱植入物针对FES的运动神经或肌肉，硬膜外SCS的脊髓，或PNS中的感觉神经以获得体感反馈。这里展示的所有应用都使用了这些植入物来进行电刺激。闪电标志表示神经刺激。
神经电刺激可用于诱导运动，如在运动神经义肢中，但也可用于在截肢或瘫痪患者中诱导身体感觉，如触摸或本体感觉。
外周体感神经义肢：外周体感神经义肢是一种基于感觉PNS的神经义肢，用于为佩戴机械义肢的截肢者提供感觉反馈。早在70年代，研究人员研究了分别通过单通道非穿透式电极包裹在正中神经或坐骨神经上对上肢和下肢截肢者进行刺激。最近，类似的袖带电极已与骨锚使用，在3 - 7年的上肢截肢患者中与义肢提供稳健的、慢性的双向通信。PNS的特异性取决于针对神经内特定的神经纤维束(称为束)的能力。此外，支配不同身体部位的神经束沿神经横切面组织，这推动了横向束电极的设计，它提供了多个束的更高空间选择性，并已应用于上肢和下肢。最后，Utah阵列的倾斜版本也被用于横向PNS，可以在上肢截肢者中唤起多达100种不同的感觉。
皮质体感神经义肢：体感反馈可以传递到周围神经，也可以直接传递到体感背后的大脑结构。研究人员于1937年在对癫痫患者的感觉和运动皮质进行测绘时，首次奠定了皮质体感神经义肢的科学基础。1998年在NHPs中证明了机械颤振的感觉可以通过以模拟刺激的频率电刺激体感觉皮层中快速适应的神经元来人工诱导。在2011年的NHPs中首次证明了ICMS与皮质内BMI相结合，生成双向神经义肢，从运动或关联皮层提取运动命令，并将反馈传递到体感觉皮层。在2016年到2018年间，研究人员在瘫痪患者体感觉皮层植入了患有慢性皮质内MEA，证明了ICMS可以唤起身体组织性的触觉，包括皮肤和本体感觉方式。在2022年，这项技术中加入了术中定位程序，以针对特定的指尖，使参与者能够区分多达七个手指特定的位置。与这些慢性植入平行，癫痫患者的急性实验表明，ECoG也可以通过刺激皮质表面来传递感觉反馈，但比皮质内MEAs提供更低的皮组特异性。
双向感觉运动神经义肢的认知益处：大量的研究小组所做出的实验表明，体感反馈不仅为用户提供了感觉运动方面的好处，还为用户提供了认知方面的益处，包括改善义肢的体现，减少截肢者的异常幻肢知觉，更好的多感觉整合，更多的生理运动学和感觉运动策略，义肢的重量感知降低，以及在双重任务中更好的认知整合。这些令人兴奋的结果为临床采用双向仿生神经义肢提供了强有力的理论依据，这些义肢可以改善损伤后的感觉运动和认知功能(如图1所示)。
图2.帕金森病运动症状的神经调节靶点。a. BG、皮质和丘脑区参与帕金森症病理生理学的解剖位置。以STN或GPi(闪电标志)为目标的DBS是PD运动症状的主要治疗方法之一。b. PD中SNc内多巴胺能细胞的缺失会导致皮质- BG -丘脑皮质回路的直接和超直接通路的功能障碍，从而影响运动和认知功能，并且可以使用STN或GPi的DBS部分恢复。
帕金森症(PD)患者的神经调节：
从运动症状到认知症状
与感觉运动神经义肢的发展同时，研究人员于1987年首次将脑深部结构电刺激(称为DBS)用于帕金森震颤，并从那时起成为几种运动障碍的主要神经调节疗法。帕金森病的特征是黑质致密部(SNc)多巴胺能神经元的进行性损失，导致一系列运动和非运动症状。运动症状主要包括震颤、肢体僵硬(强直)、运动缓慢(运动迟缓)、姿势和平衡受损。非运动症状包括自主神经功能障碍、情绪障碍和认知障碍，随着疾病的进展，从轻度认知障碍(MCI)到帕金森病痴呆(PDD)不等。PD影响整个基底神经节(BG)电路，一组皮层下区域，包括丘脑下核(STN)，苍白球的外部和内部部分(GPe,
GPi)，纹状体和SNc。这些核通过丘脑与皮层区相互作用，从而产生几个平行的BG丘脑-皮层环(如图2)。SNc中多巴胺能细胞的缺失降低了多巴胺水平，导致BG丘脑-皮层网络活动异常，进而影响参与运动生成的运动皮层区域和参与认知功能的前额叶区域。
STN或GPi的常规DBS治疗运动症状：治疗PD相关运动症状的两种主要策略是多巴胺能药物(左旋多巴)和STN或GPi的DBS，这在两种情况下都能改善运动症状并减少所需的左旋多巴药物。传统的DBS方案采用高伽马范围(100-185 Hz)的频率，可改善运动迟缓、僵硬和颤抖，但对步态冻结和吞咽等轴向运动症状效果不佳。相反，低频DBS可以更好地控制这些症状，频率在较低的伽玛范围(60-80 Hz)。然而，传统的DBS对PD几乎没有改善，有时甚至会恶化认知功能。在一些报告中指出STN的DBS会恶化精神运动速度、记忆、语义流畅性、现象流畅性和一般认知功能。在另一项研究中，长期随访(术后3.6-10.5年)的患者表现出整体认知能力下降，并从MCI转变为痴呆，这表明传统的STN-DBS并没有阻止PD中观察到的认知能力下降。虽然关于GPi的DBS的非运动效应的文献较少，但当靶向GPi而不是STN时，认知结果似乎略好。但最近一项对91例伴有STN双侧DBS的PD患者的研究表明，STN内的精确位置本身也可能对非运动效应产生影响，包括情绪/冷漠、注意力/记忆和睡眠/疲劳，这可以解释在患者之间观察到的巨大差异。
Meynert基底核(NBM)：认知障碍的潜在靶点。除了SNc中多巴胺能细胞的损失外，患有认知障碍或痴呆的PD患者还表现出被称为NBM的基底前脑核的胆碱能输出的损失。这一观察结果促进了几项基于NBM的DBS的研究，以改善PDD和其他疾病的认知功能。
θ-DBS治疗帕金森病的认知障碍：PD的运动和认知症状可以通过DBS靶向特定的解剖结构来治疗，也可以通过对给定的结构应用不同的刺激频率来治疗，这反过来可能会引起不同的网络动态。特别是，有充分的证据表明θ波振荡(4-12 Hz)在认知过程中的作用。这一观察结果导致几个小组比较了在θ范围(5或10 Hz)的STN DBS与在高伽玛范围(130 Hz)的更标准的方案的认知效果。2006年的第一项研究报告称，在12名PD患者中，与标准的130赫兹刺激相比，10赫兹的STN刺激显著改善了语言流利性。与没有刺激相比，也没有明显的改善趋势。后来在15名受试者中进行的一项研究表明，与没有刺激和130 Hz DBS相比，5 Hz的STN-DBS通过颜色词干扰显著提高了言语处理速度和反应抑制能力。最近，另外两项研究重新审视了这些概念。一项在12名患者中进行的临床试验系统地评估了在130 Hz、10 Hz或无刺激的STN DBS期间，情景和非情景类别的言语流畅性、颜色词干扰和随机数生成。结果表明，当θ-DBS被递送时，情景性语言流利性任务有显著改善。
图3.认知障碍和痴呆可能的神经调节策略。a. 与认知有关的边缘和皮层结构，特别是情景记忆。这些结构是一个共同的大规模大脑网络的一部分。b. 这些结构之间的连接示意图，包括海马内回路(红色虚线框)，Papez的原始回路(开放箭头)，以及它们之间的附加连接(填充箭头)。NBM对新皮层区域提供广泛的胆碱能神经支配，因此作为认知的神经调节靶点而受到关注。穹窿一直是AD患者的主要慢性DBS靶点。
来源：
https://www./articles/s42003-022-04390-w
