JAMA子刊：老药重获新生？“痛风神药”秋水仙碱治疗新冠肺炎，显著改善临床恶化时间

撰文：蓝鲸晓虎

正值全球COVID-19感染人数突破千万，死亡人数超过50万之际，继地塞米松被报道对重症患者有益后，时隔数日，用于痛风治疗的廉价药秋水仙碱又进入了大众视线。

近日，JAMA Network Open 杂志发布了题为：Effect of Colchicine vs Standard Care on Cardiac and Inflammatory Biomarkers and Clinical Outcomes in Patients Hospitalized With Coronavirus Disease 2019 The GRECCO-19 Randomized Clinical Trial 的临床试验研究论文。

该临床试验对比了秋水仙碱和常规治疗对改善新冠病毒（SARS-CoV-2）感染者心脏和炎症指标以及临床结局的作用。

这项临床试验是一项在希腊16家教学医院开展的RCT研究，受试者按照1：1比例接受秋水仙碱或常规治疗。对照组按COVID-19的诊疗常规（protocol）接受药物治疗，干预组的患者再常规治疗的基础上先接受负荷剂量的秋水仙碱1.5mg，如未观察到胃肠道不良反应则60分钟后再给0.5mg。在联合给药阿奇霉素的情况下，单剂量服用1.0mg秋水仙碱。维持剂量均为0.5mg秋水仙碱，每日两次（体重<60kg的患者每日一次），直至出院或住院满21天。

研究流程图

共纳入105位受试者，两组在基础疾病、病情严重程度和常规药物治疗方面没有显著差异。研究的主要结局指标（终点事件）是7级量表划分的病情恶化超过两级。

1. 不卧床、活动正常；

2. 能走动但不能达到正常活动；

3. 住院，无需吸氧；

4. 住院，需要吸氧；

5. 住院，需要经鼻高流量氧疗/无创机械通气；

6、住院，需要体外膜肺氧合/有创机械通气；

7，死亡。

两组受试者的基线资料

对照组和秋水仙碱组10天累积无事件生存率分别为83%和97%（P=0.03）。对照组出现终点事件的7例患者中，1例（14.3%）需要无创性机械通气（BiPAP），5例（71.4%）插管机械通气（3例在插管后不久死亡），1例（14.3%）在抢救室猝死。秋水仙碱组1位出现终点事件的患者接受了有创性机械通气，随后在ICU死亡。

主要临床终点事件发生率的Kaplan-Meier曲线

在反映预后的生化标志物中，仅D-二聚体一项存在组间差异。适用秋水仙碱对心肌损伤标志物高敏心肌肌钙蛋白（hs-cTn）并无显著影响。

两组间对预后可能有提示作用的部分血清标志物比较

COVID-19与心肌损伤

3月份，JAMA Cardiology 杂志发表的一篇论文表明，416名武汉大学人民医院的新冠肺炎住院患者中根据hs-TnI确定的心肌损伤发生率高达19.7%。COVID-19合并心肌损伤增加患者死亡风险。

有/无心肌损伤的COVID-19患者住院期间生存曲线比较

COVID-19心肌损伤的可能原因包括心肌氧供不足、病毒性心肌炎和血管炎的直接影响、应激性心肌病、交感神经兴奋性增加、微血栓形成引起动静脉异常（与高凝状态有关），甚至炎症环境下冠状动脉斑块不稳定而发生急性冠脉综合征。

秋水仙碱对心肌的保护作用

秋水仙碱是一种生物碱，因最初从百合科植物秋水仙中提取出来而得名，也称秋水仙素。作为治疗痛风发作的“神药”，秋水仙碱通过抑制粒细胞活性发挥抗炎作用，用药的心血管安全性良好。众多临床试验表明秋水仙碱可以减少心肌损伤。

2019年新英格兰医学期刊（NEJM）的一篇RCT表明，对心肌梗死后的患者，给予秋水仙碱具有预防心血管事件的作用。

秋水仙碱组与安慰剂组心血管事件的累积发病率比较（意向性治疗分析）

Cochrane Library 2016年发表的系统评价也支持秋水仙碱能在一定程度上减少心血管死亡率，肯定了秋水仙碱在预防心肌梗死中的作用，尽管其对预防心衰和脑卒中无效。

秋水仙碱预防心梗的作用（致命 非致命）

秋水仙碱预防心梗的作用（致命性）

然而，本研究显示秋水仙碱组和对照组的心肌损伤标志物无明显差异，可能与COVID-19合并急性心肌损伤的发生率较低有关，治疗期间两组受试者的hs-cTn平均水平未超过正常上限。

秋水仙碱是如何实现抗病毒作用的？

SARS-CoV感染与NLRP3炎症小体激活有关，后者已被证明参与了急性肺损伤和/或急性呼吸窘迫综合征的病理性级联反应。

秋水仙碱主要通过抑制微管聚合和白细胞浸润发挥作用，但抑制NLRP3炎症小体也是其发挥抗炎作用的重要机制。虽然这一机制尚未完全阐明，但有人认为秋水仙碱在两个水平上抑制炎症小体：首先通过抑制P2X7受体激活和ASC聚合，从而抑制吡喃样结构域之间的相互作用；其次，通过抑制线粒体转运以及ASC向NLRP接近。

参考文献：

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