【原】J Med Chem：一种新型的吡咯并苯二氮卓类广谱抗生素

吡咯并苯二氮卓类化合物（PBDs）是一类源自链霉菌属的天然产物，具有很好的抗肿瘤活性，其作用机制为N10−C11的亚胺结构可以共价结合鸟嘌呤的碱基。英国伦敦国王学院的Rahman等课题组在2012年即发现PBDs二聚体结构可以与DNA相互作用并表现出抗葡萄球菌效果[1]。2018年他们又发现PBDs单聚体具有广谱的抗革兰氏阳性菌效果，但对革兰氏阴性菌效果不好，推测其原因为PBDs单聚体很难透过革兰氏阴性菌的外膜进入胞内发挥作用[2]。为了对抗日益严重的耐药革兰氏阴性菌感染，他们最近设计了一类新PBDs化合物（图1），具有广谱的抗革兰氏阳性和革兰氏阴性菌效果[3]，具体研究内容如下。

图1 本文PBDs化合物结构及其与DNA回旋酶结合模式

一、化合物的设计思路（图2）

相比较之前作者已报道的PBDs化合物，这次改动不算大，只是将C8取代基的末端酰胺成脂肪杂环，目的除了想扩大抗菌谱以为，还有就是降低毒副作用。 

图2 化合物的设计思路

二、化合物的合成（图3）

PBD片段通过9步合成，后续的C8位取代则通过酰胺缩合反应则可完成，这让我想起研究生期间的寡聚酰胺课题，也是吡咯片段，也是与DNA小沟结合。

 图3 化合物的合成路线

三、化合物的构效关系

规律性不强，具体见图4。在革兰氏阴性菌中，各化合物对铜绿假单胞菌效果差，对鲍曼不动杆菌效果最好，抗肺炎克雷伯菌效果处于中间。在革兰氏阳性菌中，无论是粪肠球菌，屎肠球菌还是金黄色葡萄球菌，效果都很好。其中化合物7和8杀菌效果最优，因此选取用于后续研究。

图4 化合物的抗菌效果

四、化合物的作用机制

作者综合运用Time-kill方法，外排泵抑制剂（PAβN和CCCP）和促渗透剂（PMBN），基于FRET的DNA融解实验和分子对接等方法研究了PBDs化合物的作用机制，发现：

1、化合物是杀菌而不是抑菌。

2、外排泵抑制剂和促渗透剂均可以降低化合物的MIC，提示化合物是外排泵的底物，而且化合物的渗透效能还没有很好。

3、化合物抑制DNA回旋酶是通过干扰DNA的代谢而不是与DNA结合成复合物。

图5 化合物作用机制相关的实验结果

最后作者还研究了化合物耐药的机制。全基因组测序结果表明碱基的删失和突变是主要原因。总之，该文报道了一类较新的PBDs化合物，扩大了抗菌谱，降低了毒性，值得后续进一步的研究。

参考文献

[1] Rahman,K. M.; Rosado, H.; Moreira, J. B.; Feuerbaum, E.-A.; Fox, K. R.; Stecher, E.;Howard, P. W.; Gregson, S. J.; James, C. H.; de la Fuente, M.; Waldron, D. E.;Thurston, D. E.; Taylor, P. W. Antistaphylococcal activity of DNA-interactivepyrrolobenzodiazepine (PBD) dimers and PBD-biaryl conjugates. J. Antimicrob.Chemother. 2012, 67, 1683−1696.

[2] Andriollo,P.; Hind, C. K.; Picconi, P.; Nahar, K. S.; Jamshidi, S.; Varsha, A.; Clifford,M.; Sutton, J. M.; Rahman, K. M. C8-linked pyrrolobenzodiazepine monomers withinverted building blocks show selective activity against multidrug resistantGram-positive bacteria. ACS Infect. Dis. 2018, 4, 158−174.

[3] Pietro Picconi, Charlotte K Hind, Kazi S Nahar, Shirin Jamshidi, Lucia Di Maggio, Naima Saeed, Bonnie Evans, Jessica Solomons, Matthew E Wand, J Mark Sutton, Khondaker Miraz Rahman. New Broad-Spectrum Antibiotics Containing a Pyrrolobenzodiazepine Ring with Activity against Multidrug-Resistant Gram-Negative Bacteria. J Med Chem. 2020 Jun 25. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c00328.