《Neuroendocrinology》杂志 2019 年1月 24日在线发表挪威、德国、意大利、法国、卢森堡、爱尔兰和西班牙的Olarescu N, Perez-Rivas L, Gatto F, Cuny T, Tichomirowa M, Tamagno G, Gahete M.联合撰写的综述《难治性和恶性泌乳素瘤Aggressive and malignant prolactinomas》 （doi: 10.1159/000497205.）
分泌泌乳素的肿瘤(泌乳素瘤)是最常见的垂体肿瘤类型，占功能性垂体肿瘤的47-66%。泌乳素瘤通常是良性可控的肿瘤，表达丰富的多巴胺2型受体(D2)，可通过多巴胺能药物（dopaminergic drugs）治疗，有效降低泌乳素水平和肿瘤体积。然而，部分泌乳素瘤表现出难治性特征(包括侵袭性，尽管有恰当的多巴胺激动剂治疗，但仍存在相关的生长和复发潜力)，极少的泌乳素瘤还有可能出现转移性特征(垂体癌)。在此背景下，恶性和难治性泌乳素瘤的临床、病理和分子学定义仍有待明确，原发性分泌泌乳素的垂体癌与难治性腺瘤相似，直到出现转移灶。事实上，标准的分子学和组织学分析并不能第一眼就反映出垂体癌和垂体腺瘤之间的差异，并且在预测催乳素瘤的难治性进展方面存在局限性，其中难治性行为背后的原因尚不清楚。在此，作者对难治性和恶性催乳素瘤的流行病学、临床、病理、遗传、生化和分子学等方面进行全面性、多学科的综述。1. 介绍分泌泌乳素的肿瘤或泌乳素瘤是最常见的垂体肿瘤类型，占所有垂体肿瘤的47-66%。泌乳素瘤与不可抑制的（inexorably）高泌乳素血症相关，导致生育能力受损，性欲下降，闭经，和溢乳。然而，肿瘤的生长也会导致肿块压迫的影响，造成头痛、视力障碍和垂体功能减退。泌乳素瘤，和其他垂体肿瘤类型一样，按世界卫生组织2017年分类为分泌泌乳素的腺瘤和垂体癌。分泌泌乳素的垂体腺瘤分为直径小于10mm的泌乳素微腺瘤，等于或大于10mm的泌乳素大腺瘤，以及泌乳素巨腺瘤，特征是肿瘤大小大于40mm。分泌泌乳素的垂体癌的定义是存在脑脊液、脑膜或远处转移。从临床角度来看，与其他垂体肿瘤相比，泌乳素瘤作为一线治疗，单独药物治疗效果良好。由于丰富的多巴胺2型受体(D2)的表达，大多数这些肿瘤可以用多巴胺能药物(主要是溴隐亭和卡麦角林)治疗，能有效降低泌乳素(PRL)水平并缩小肿瘤体积。垂体肿瘤是一种高度异质性的病变，尽管被认为是良性的，但仍有许多属于具有侵袭性的(30-45%)，其中多达15%在临床上属难治性的。由于这个原因，最近有提出新的术语，垂体神经内分泌肿瘤或称作PitNETs，以突出这些肿瘤的复杂性和异质性特征。在这个意义上，欧洲内分泌学会(ESE)最近发表了治疗管理包括难治性垂体肿瘤和垂体癌等垂体病变的临床实践指南。特别是在指南中，难治性被定义为放射影像学上的侵袭性肿瘤，通常生长速度快速，或尽管最佳标准治疗(手术、放疗、常规药物治疗)，仍有与临床相关的肿瘤生长，而垂体癌是指出现转移的肿瘤。真正的垂体癌是非常罕见的，从临床相关角度看，泌乳素瘤的难治性概念应包括:除了罕见的分泌泌乳素的垂体癌伴转移的病例外，还有发生局部侵袭的泌乳素瘤，包括泌乳素巨腺瘤，表现为肿瘤快速生长，对多巴胺激动剂(DAs)的治疗有抵抗性。这种扩展的概念可以涵盖生物学的、病理学的、解剖学的和临床方面，这些可能是内分泌疾病中难治性的标志。此外，由于一些泌乳素瘤的治疗中存在一定的困难，本综述也会讨论与神经内分泌综合征有关的泌乳素瘤。难治性泌乳素瘤尽管接受最佳的常规药物与外科治疗，仍不能得到控制；放射治疗和口服烷化剂替莫唑胺(TMZ)，会是很有用的辅助治疗。然而，这些方法的有效性是可变的，可能会出现显著的副作用或并发症。由于需要复杂的和多模态治疗管理，难治性泌乳素瘤患者应转诊至三级中心接受多学科治疗。尤其是，作者在本综述中回顾了恶性和难治性(侵袭性/巨大的和耐药的)泌乳素瘤的治疗中目前最先进的临床方法，包括对最相关的病理诊断和治疗方面的认识(表1)。
表1 难治性泌乳素瘤的主要特征特点 | 描述 | 临床特点 | 放射影像学上具有侵袭性的肿瘤，对最佳多巴胺受体激动剂的治疗有耐药性，在手术及/或放射治疗后显示复发潜力 | 药物治疗 | 替莫唑胺(TMZ）；拉帕替尼和卡麦角林；长效帕瑞肽；依维莫司 | 非药物治疗 | 手术；放射治疗；多肽受体放射性核素治疗（PPRT） | 病理标志物 | 3个增殖性标志物中至少有2个： [福尔马林固定剂下Ki-67指数> 3%； 有丝分裂>2/10 HPF, p53阳性(10个核强阳性/ 10HPF高倍镜视野中)] | 分子学标志物 | DRD2 mRNA转录的降低和/或D2受体相关信号通路的改变; DRD2基因组合变异与多态性； PRDM2、Filamin A或PRB3水平较低; TGF-β1 / Smad3信号通路升高； 高水平的ADAMTS6、ASK、CCNB1、CENPE、CRMP1和ALK7 mRNA (qPCR测定) |
2. 临床和药物方面 2.1 恶性泌乳素瘤 分泌泌乳素的垂体癌非常罕见，诊断定义通常具有挑战性。虽然确切的发病率尚未确立，垂体癌占所有手术的腺垂体肿瘤的0.2%。事实上，最常见的垂体肿瘤进展到垂体癌的类型是泌乳素瘤和ACTH阳性腺瘤。起初,恶性泌乳素瘤与难治性腺瘤难以区分，且没有生物标志物可以可靠预测恶性程度，直到出现转移性播散才确诊。需要结合临床和组织学特征诊断恶性泌乳素瘤，包括随着时间的推移肿瘤的演变和增殖标记物的评估，但它们既不能充分区分垂体癌和垂体腺瘤，也不能预测难治性肿瘤是否会和为什么会发生癌变和转移。其实，只有在证实有脑脊液和/或全身转移的证据，才可确诊为垂体癌。然而，这种定义没有考虑到肿瘤的恶性潜力，肿瘤可以在晚期发生转移，而不受诊断或临床评估时出现肿瘤转移的支配。此外，不典型性垂体腺瘤和垂体癌在临床上和组织学上是相似的，因此可以认为不典型性垂体腺瘤是一种没有转移的恶性肿瘤。依据所有上述理由，恶性泌乳素瘤的定义在科学界仍存在争议。 恶性泌乳素瘤的优先转移部位仍存在争议。据报道，57%的恶性泌乳素瘤进展为全身性转移而非中枢神经系统转移，而其他研究表明中枢神经系统转移更为常见。从这个意义上说，与18F-FDG PET/CT相比，镓68 (68Ga)-DOTATATE正电子发射断层扫描(PET)/计算机断层扫描 （CT）具有更高的分辨率和对比度，而增强磁共振成像(MRI)，至少可用于识别脑转移瘤。但是，18F-FDG PET/CT摄取增加，作为肿瘤难治性的一个标志，结合使用68Ga-DOTATATE，用于生长抑素受体靶向显像，似乎代表着可选择的方法，以准确辨认全身性转移瘤。有报道恶性泌乳素瘤的潜伏期为2个月至22年，平均潜伏期为4.7年。转移性播散后诊断预后差，平均生存时间10个月。值得注意的是，使用手术/放疗作为初治(naive)和多巴胺激动剂/替莫唑胺（TMZ）治疗分泌泌乳素的肿瘤均可出现转移，因此，手术和/或放疗对肿瘤行为的作用难以估计。多巴胺激动剂（DAs）药物治疗通常被用作一线治疗，目的是缩小肿瘤肿块。相反，当颅脑脊髓或全身性转移明显时，只有姑息性选择尚保留。在肿瘤肿块压迫的情况下，减瘤手术是缓解症状的必要手段。化疗或/和放疗方法并没有显示出能延长生存期的作用。由于缺乏其他替代方案，根据欧洲内分泌学会（ESE）指南，在标准治疗失败后，替莫唑胺（TMZ）单药治疗可作为一线化疗。尽管肿瘤的体积缩小增加47%，替莫唑胺（TMZ）似乎没能延长生存时间。2,2难治性泌乳素瘤 对分泌泌乳素的垂体肿瘤患者，当肿瘤具有侵袭性，出现相关生长和激素分泌超量，尽管有恰当的多巴胺激动剂治疗，需要额外的如手术和放疗等治疗，并表现出多次复发的可能性应考虑难治性(表1)。难治性泌乳素瘤在泌乳素瘤中的患病率似乎较低，虽然由于缺乏前瞻性研究，对难治性存在不同的定义，而且病情介绍存在发表偏倚，难以进行评估。在一项92例对卡麦角林（cabergoline）耐药的泌乳素瘤患者的多中心研究中，仅有4例属于局部有侵袭性的肿瘤，3例患者进展出现垂体癌。同样的，在一项独立的研究中，94例手术治疗的泌乳素瘤患者，11例被认为具有难治性。男女分布均等，10例患者术后表现为疾病持续，8例显示长期进展。此外，在102例难治性垂体腺瘤患者的队列中，23例为分泌PRL型，男性占优势（3∶1）。大多数病人接受手术治疗，适度缓解率（modest remission rate）为10%。
难治性分泌PRL肿瘤的特例是泌乳素巨腺瘤，是指垂体腺瘤各方向上的最大直径≧40毫米，且i)大量地向鞍区以外扩展，常进入周围颅内结构；ii)使用现代和标准化的分析化验，基线PRL浓度非常高，通常≧1000mg/l；iii)排除伴随的GH或ACTH分泌。泌乳素巨腺瘤是一种罕见的肿瘤，多见于中年男性，男性多见于女性，比率约为9:1。然而，尽管它们的大小和侵袭性会带来难治性，经多巴胺激动剂（DAs）治疗后，4例患者中有3例肿瘤明显缩小(>30%)，然而，只有1 / 4的患者在足够的剂量下达到泌乳素正常化。可以发现即使在没有观察到肿瘤明显缩小的情况下，视野缺损也能迅速改善；然而，这些患者脑脊液漏和卒中的风险在增加。
图1 。12岁MEN1患者多巴胺激动剂耐药的泌乳素大腺瘤的MRI表现。A)卡麦角林治疗前(初始PRL水平:923 ng/mL;若转换成mU/L，乘以21.2)；B)卡麦角林治疗7个月后(PRL水平:893 ng/m)。最后随访时，每日服用卡麦角林。注意，尽管在卡麦角林治疗作用下肿瘤体积没有明显变化，该患者的视野缺损明显改善。2.3.对治疗有耐药性的泌乳素瘤对多巴胺激动剂（DAs）的耐药性的定义是一个有争议的问题，并没有真正地解释部分性耐药和完全耐药的区别。然而，通常接受的定义为对治疗的耐药性，是指如血清PRL水平未正常化和/或在多巴胺激动剂最大常规剂量(溴隐亭每日7.5mg或卡麦角林每周2.0 mg)下，肿瘤体积未能至少比初始体积缩小50%(图1)，药物治疗失败。根据这些标准，泌乳素瘤患者多巴胺激动剂耐药性的患病率为10-15%。在对多巴胺激动剂（DA）耐药的不同分子解释中，多巴胺受体2型（DRD2）mRNA转录显著降低以及/或D2受体相关信号通路的改变起主要作用。最近提出的DRD2亚型的差异表达导致对多巴胺激动剂（DAs）有不同反应被作为一种分子机制假设。在最近的一项研究中，根据对多巴胺激动剂（DA）的反应，将手术切除的泌乳素瘤患者进行区分，对多巴胺激动剂有应答者(n=5例)，对多巴胺激动剂耐药者(n=5例)和继发性耐药（secondary resisitant）者(n=2例)。与敏感的肿瘤相比，耐药的肿瘤和继发性耐药的肿瘤中，发现多巴胺受体2型（DRD2）长亚型mRNA表达明显减少。同样，多巴胺受体2型（DRD2）基因多态性对多巴胺激动剂（DA）应答反应的影响也在卡麦角林治疗的泌乳素瘤患者中得到研究，但没有发现相关性。最近，一项全外显子组测序研究显示，与有应答反应的泌乳素瘤相比，对溴隐亭耐药的泌乳素瘤的PR结构域锌指蛋白2 (PR domain zinc finger protein 2，PRDM2)的基因和蛋白表达较低。PR结构域锌指蛋白2(PRDM2)基因编码一种主要起稳定染色体结构、调节基因表达、以及最终起肿瘤抑制基因作用的蛋白质。此外，PRDM2在大鼠分泌泌乳素的垂体肿瘤MMQ细胞中的过表达，会导致DRD2表达上调，从而增强溴隐亭对PRL分泌的抑制作用。一些其他的分子途径已经被牵连到泌乳素瘤发生多巴胺激动剂耐药性中。例如，细胞蛋白A(Filamin-A)，是有支架性能的细胞支架蛋白，在人类耐药性泌乳素瘤中，与DRD2平行下调。此外,在人敏感的泌乳素瘤中，细丝蛋白-A的表达静默(silencing)导致D2膜性表达显著降低和DA诱导的PRL释放抑制的解除以及抗增殖信号。当细丝蛋白A在耐药性泌乳素瘤中过表达时，以一种相互起作用的方式，D2的表达和PRL对DA的反应性发生恢复。此外,转化生长因子β(TGF-β)/ Smad通路可能是另一个能解释泌乳素瘤的耐药性的对象。在耐药性泌乳素瘤中，TGF-β1 / Smad3信号通路升高，伴有明显的纤维化，体外实验显示,TGF-β1 / Smad3 通路介导纤维化，参与耐药机制。此外，最近的一项研究表明，在耐药性泌乳素瘤中观察到低水平的PRB3 mRNA，与较高的肿复发瘤风险有关，尽管PRB3的确切作用仍然难以确定。最后，尽管泌乳素受体(PRLR)种系突变尚未被确定为散发性泌乳素瘤主要致病原因，最近Gorvin等人指导进行的一项研究显示，一种见于需要手术治疗的泌乳素瘤患者的罕见的人类泌乳素受体(PRLR)的变体(即Asn492Ile)，可能与肿瘤增殖的高趋势有关，因此，可能是一种新的维持催乳素瘤生长、复发和最终难治性的重要因素。所以，泌乳素受体突变的基因激活(gain-of-function mutation of PRLR)，激活蛋白激酶B(Akt)信号通路，可能象征着一种新的和可能在临床上有用的发现，鉴于依莫维司（everolimus）对耐药性泌乳素瘤患者可能构成一种潜在的有效的治疗，正如最近的临床病例报道中所述。如下所述，对多巴胺激动剂耐药的病例可用的治疗方法可分为药物治疗组和非药物治疗方法组。然而，对许多患者来说，需要多模式治疗。3.药物治疗与预后治疗对一线和二线治疗耐药的难治性、侵袭性肿瘤的主要药物是替莫唑胺（TMZ），一种口服化疗药物，导致鸟嘌呤烷基化到O6 -甲基鸟嘌呤，通过碱基错配修复促进DNA损伤。几项研究证明替莫唑胺(TMZ)治疗难治性泌乳素瘤和其他难治性垂体肿瘤的疗效。Whitelaw等估计替莫唑胺对多巴胺激动剂耐药的泌乳素瘤的成功率为75%(15/20例)，所有病例的临床和生化指标均有改善。然而,随后的分析已经将成功率调整到50-60%，其中大部分患者有完全的或部分的缓解，约10-20%患者病情稳定。最近的一项队列研究报告中，166例难治性脑垂体肿瘤和垂体癌患者于2006年至2016年间接受治疗，其中包括40例泌乳素瘤。其中大多数病例以替莫唑胺（TMZ作）为一线治疗，50%的泌乳素瘤初选肿瘤缩小(定义为肿瘤大小缩小≥30%)。在这个研究中，2例(5%)患者达到完全效应(定义为无可见肿瘤)，据报道替莫唑胺（TMZ）治疗后9例患者(24%)出现病情进展。根据科学循证依据，欧洲内分泌学会（ESE）难治性垂体肿瘤和垂体癌治疗管理临床实践指南推荐替莫唑胺（TMZ）作为一线化疗。标准的替莫唑胺（TMZ）方案为以每28天为周期，连续用药5天，150-200 mg/m2，第一个周期开始时用150 mg/m2，而后剂量增加至200 mg/m2。3个月试验后治疗成功性的评估可识别对替莫唑胺（TMZ）有应答效应者。如果效应应良好，治疗应继续至少3个新增加的的周期，虽然只要有临床效应和良好的耐受性就可以延长。血液学的毒副作用最常见的，也有剂量限制的副作用。有报道会出现恶心和疲劳，但发生频率较低。重要的是，替莫唑胺（TMZ）的效应与更加延长的总体生存显著相关。 对替莫唑胺（TMZ）耐药的可能机制是O6 -甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT) 的表达。甲基转移酶(MGMT)是一种通过去除由TMZ引起的核苷酸烷基化参与DNA修复的酶。确实，MGMT低表达或MGMT启动子甲基化与TMZ治疗胶质瘤和晚期神经内分泌肿瘤有更好的疗效相关。然而，MGMT并不是难治性脑垂体肿瘤的明确预测指标。虽然一些研究表明两者之间没有显著的相关性，其他研究也报道有较低的MGMT表达的患者对TMZ有良好的或部分的效应。重要的是要指出，大多数结论都是从病例报告和小型系列研究的患者中得出的，使用不同的方法来评估MGMT的表达和甲基化。在最近Bengtsson等发表的文献中，包括17例替莫唑胺（TMZ）治疗开始后长期随访(30个月)的患者，以10% 为MGMT表达的临界值对患者进行精确而有效的分层，分为生存期较长组（83个月）和生存期较短组(26个月)。然而,还需要进一步的研究以准确确定MGMT的预测价值。遗憾的是，在替莫唑胺（TMZ）治疗后缺乏效应或肿瘤进展的病例中没有可靠的证据支持任何其他类型的药物治疗有具有特殊意义的结果。尽管文献中只有单个病例或少数患者，如5-氟尿嘧啶，依托泊苷（etoposide ）和铂盐类方案（platinum salt-based schemes）等常见的化疗药物，没有显示出任何一致的效果。同时使用拉帕替尼（lapatinib）和卡麦角林治疗已经证明在2例患者的小规模试点试验中能降低PRL水平，目前正在进一步研究中。此外，使用第一代生长抑素类似物兰瑞肽（lanreotide）和奥曲肽（octreotide）治疗对多巴胺激动剂耐药的泌乳素瘤的研究尚无定论。然而，最近的一份病例报告显示，使用多受体靶向生长抑素受体配体帕瑞肽（pasireotide）治疗显示有希望的结果。报道中增加溴隐亭治疗剂量、几次手术和卡麦角林治疗的患者没有成功，但使用长效缓释(LAR)帕瑞肽（pasireotide）治疗6年期间，显示血浆PRL正常，病情缓解。
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