【原】【垂体瘤系统综述】TSH垂体腺瘤

《Pituitary》 杂志2019年2月刊载[22(1):79-88] 瑞士、法国、意大利的Cossu G , Daniel RT , Pierzchala K ,等撰写的《促甲状腺素分泌型垂体腺瘤:术后预后及治疗的系统综述及荟萃分析。Thyrotropin-secreting pituitary adenomas: a systematic review and meta-analysis of postoperative outcomes and management.》(doi: 10.1007/s11102-018-0921-3.)

促甲状腺素（TSH）分泌型垂体腺瘤是少见的垂体肿瘤。有效的治疗对于降低未治疗患者的死亡率和发病率至关重要。本研究的目的是总结这一罕见疾病的术后结果和治疗的证据。

作者对手术系列研究进行系统性检索和荟萃分析。

作者的分析纳入括23篇文章(536例患者)。未观察到存在性别差异，平均诊断时年龄为45岁。据报道，67%的患者有临床上的甲状腺功能亢进，90%的患者符合生化上的甲状腺功能亢进。42%的病例出现其他垂体激素的协同分泌（Co-secretion）。79%的患者被发现巨腺瘤，44%和30%的患者表现为鞍区外扩展和海绵窦侵袭。术后生化缓解综合率为69.7%，54%的患者行全切除术(GTR)。微腺瘤的切除范围明显增加(p < 0.001)，海绵窦侵袭可预测全切除术（GTR）的发生率较低(p < 0.001)。66%的患者在辅助放疗后达到生化缓解，76%的患者在辅助药物治疗后生化缓解。这两种方法的结合使67%的病例得到缓解。最终随访时，总体生化缓解率较术后生化缓解率明显提高(85.8%)(p < 0.001)。

与术后早期相比，最终随访时，生化缓解明显增大(p < 0.001)。半数患者达到手术全切(GTR);肿瘤大小和海绵窦侵袭性程度决定着手术切除的范围。

引言

促甲状腺素分泌型垂体腺瘤(TSH-secreting pituitary adenomas，TSH-omas)属于少见的垂体腺瘤类型，占垂体腺瘤手术研究系列的0.5-3%。其发病机制尚不清楚:TSH腺瘤是单克隆的，事实上是产生TSH的细胞占垂体细胞的比例<5%也许可以解释这些肿瘤的罕见性。到目前为止，在癌基因或抗癌基因方面还没有特定的突变可作为特征。功能性腺瘤呈现复合型的转录因子，类似于在生理学情况下所观察到的。Pit-1、GATA-2可能在TSH腺瘤的发生发展中起关键作用。一些论文提出了甲状腺激素受体突变的可能起的作用，对甲状腺激素的抑制作用的不应性负责。这可能会有利于TSH腺瘤的发生。由于未经治疗的甲状腺机能亢进患者的死亡率和发病率的风险较高，正确的诊断和早期治疗是必要的。手术治疗被认为是主要的治疗方法，经蝶窦方法被认为是黄金标准。

TSH腺瘤一般被诊断为大腺瘤，通常表现为鞍区外扩展。根据文献资料，不同百分比的患者可以达到大体全切除(GTR)(14-84%)，限制切除范围的因素包括病变内的纤维化和诊断时肿瘤鞍上扩展或海绵窦侵袭。生化缓解率也因不同的研究而有30% - 96%的高度差异。

2013年欧洲关于TSH腺瘤的指南明确指出，TSH腺瘤手术和/或放射治疗的治愈标准尚未明确确立。甲状腺功能亢进的临床缓解，解决经系统症状和放射影像学异常，甲状腺激素和TSH的生物学正常化是普遍考虑的因素。但是似乎没有一个可用于预测治愈和长期缓解。

辅助治疗，如放射治疗和药物治疗，最常见的是生长抑素受体配体(SRL)和多巴胺激动剂(DA)，可以考虑用于术后持续性疾病的患者。一些作者最近提出生长抑素受体配体(SRL)可能是TSH腺瘤的主要治疗方法。

在此背景下，作者的目标是回顾所有的外科治疗分泌TSH腺瘤的研究系列，总结文献证据，获取流行病学的客观数据，GTR术后和生化指标缓解的结果，和确定辅助治疗的作用，更新这方面的知识。

材料和方法

搜索策略

利用PubMed平台对包括1990年1月至2018年3月发表的文章进行文献检索。使用Mesh术语进行检索:“促甲状腺素（Thyrotropin）”和“垂体肿瘤（Pituitary Neoplasms）”。“相关文章（related articles）”功能用于查找额外的相关研究，手工筛选所有纳入的研究的参考文献以发现有关报道。没有纳入未发表的数据或会议发言。

研究选择

两位作者(GC和MM)分别对所有的标题和摘要进行了独立的纳入资格评估。纳入的研究要符合以下要求:

1. 包括分泌TSH的垂体腺瘤患者;

2. 病人应该通过单独外科手术治疗或与任何其他新辅助治疗或辅助治疗联合使用；

3.术后结果应按临床和生化缓解及放射影像学上切除的程度进行报告。

未纳入综述、病例报告和小型（≤5例）病例系列研究报告。大的研究系列但未行手术治疗或未标明术后结果的则被排除。

只纳入英语、法语、意大利语、德语和西班牙语报道的研究。

数据摘要

两位作者(GC和MM)分别进行了流行病学和临床数据以及放射影像学特点的摘录。腺瘤按直径大小<10mm时分为微腺瘤，和直径≥10mm分为大腺瘤。海绵窦侵袭定义为存在或不存在，以及按Knosp分类详细说明。

作者还按手术操作(surgical procedures)、新辅助治疗(neoadjuvant)和辅助治疗(adjuvant Treatments)分类以及术后早期及随访的临床和生物学结果，对治疗进行了分析。还报告了每一篇纳入文章所定义的缓解标准。

统计分析

（略）

结果

文献检索共找到651篇文章。排除628篇文章后，纳入23篇全文文章，共有536例患者，以作进一步分析(图1流程图)。

图1文章选择过程的流程图

17项单中心的和6项多中心的研究。除一项前瞻性的研究外，其余所有纳入的研究均为回顾性分析。

研究的缓解标准各不相同，一个研究中在文本中并没有直接定义。详见表1。

表1分析中每一项研究的特点和使用的缓解标准的详细说明。

队列描述

共有536例分泌TSH的腺瘤患者在手术研究系列中被描述。没有性别比例上的差异(260例男性，48%)，诊断时的平均年龄为45岁。67%的患者表现为临床的甲状腺功能亢进(241/358)， 90%为生化指标的甲状腺机能亢进(410/455)。

无甲亢临床症状者(23%)因出现头痛或继发于出现视觉症状而诊断。大多数的血检证实为TSH依赖型甲状腺功能亢进，而只有少数情况(10%)没有生化分泌亢进。这些病例被诊断为分泌TSH的腺瘤可能归功于免疫组化分析中TSH阳性。

42%的患者描述为生物学上的协同分泌（biological cosecretion）(147/350)，最常见的是GH(53%)和PRL（40%）(图2)。

图2与TSH协同分泌的其他垂体激素的分布图示。大多数患者表现为TSH联合GH或TSH联合PRL的相关分泌。

79.6%的患者报告为大腺瘤(395/499)。诊断的微腺瘤所占百分比在2000年以后发表的外科研究系列的论文中显著增加(22%对2000年以前的11%，Fisher

精确检验p = 0.04)。

在15项研究中存在“鞍区外扩展（extrasellar extension）”得到详细说明，占病例数的44.5%(146/328)。

海绵窦侵袭是公认的生物学激进侵袭性(aggressiveness)的预测因子。只在12项研究中被详细说明， 30%的病例(95/315)存在该情况。只有一项研究采用Knosp分级。

在14篇文章中详细说明除TSH外的免疫组化分析，其他垂体激素的染色是可变的，在20%到100%之间。最常见的肿瘤组织染色为GH和PRL。

手术后结果

患者术后随访率为92.5%(496/536)。

生化缓解

在21项研究中详细说明术后生化缓解情况。69.7%(95% CI61.1 - -78.4%)的患者中达到了术后生化缓解的目标。由于证据的异质性，使用二元随机效应估计分析(I² = 83%;p < 0.001），(图3)。

图3纳入的每项研究报道的术后TSH、甲状腺激素正常或低水平的生化缓解情况。70%的患者都达到了这个目标。

 

切除的程度

切除范围在19项研究中有明确说明，其中54.1%的患者获得了GTR全切除(95% CI 41.2-66.9%;异质性检验I²= 89.2%,p < 0.001）(图4)。

图4每项研究详细说明的术后MRI或CT扫描分析评估的大体全切除率。平均估计大体全切除率为54%。

腺瘤按大小分层后，在49%的大腺瘤病例中获得了GTR全切除(95% CI 32- 66%;异质性检验I²= 90.6% ）；在87%的微腺瘤中(95% CI76.6 - -96.7%;异质性检验I²= 47.6%， p = 0.05)(图5)。

图5按腺瘤大小(大腺瘤相比小腺瘤)和按有无海绵窦侵袭分层的大体全切除率。大腺瘤(与微腺瘤相比，p < 0.001)和有海绵窦侵袭患者(p < 0.001)大体全切除率在统计学上与显著降低。

两组间差异有统计学意义，(p < 0.001)。

只有6项研究详细说明在海绵窦侵袭的情况下行GTR全切除，且仅在15.6%(10/49)的诊断时有海绵窦侵袭的患者中获得全切除(95% CI 2.2-29.3%;异质性检验I²= 50.1%， p = 0.075)。有海绵窦侵袭预测GTR全切除的发生率较低(p < 0.001)(图5)。

只有3项研究使用了刺激试验或术后3个月内的早期抑制试验，以验证生物学上的缓解情况，而只有39%的患者术后得到生物学缓解(26/66)对TRH刺激或T3抑制试验有正常反应。没有具体说明在这些研究中，是否这些病人较刺激试验异常的患者，缓解时间更长。

新型辅助治疗（Neo‑adjuvant treatments）

接受化学治疗和甲状腺切除手术的误诊病人的百分比在研究中各不相同，平均为33.8%。只有6项研究中没有初始的误诊。2000年后发表的研究中误诊率明显降低(17%，2000年前为56%；p < 0.001)。

34.5%的患者采用新辅助治疗(167/484): 88%的患者使用生长抑素受体配体（SRL）, 10%使用多巴胺激动剂（DA）治疗，而2%的患者同时使用两种治疗方法。作者报告，新辅助治疗用药的结果在术后结果方面没有差异，但无法合并进行数据分析。

辅助治疗方法

对术后无缓解的患者进行辅助治疗，包括放射治疗和药物治疗。辅助放射治疗采用不同的治疗方案:9项研究采用立体定向的放射治疗形式，如伽玛刀放射外科或射波刀和6项研究采用分割垂体照射。只有一例对立体定向照射进行了说明，剂量在15到25 Gy。根据Malchiodi的研究常规分割放疗在46到54Gy，每次分割为2Gy;而按Socin的研究，剂量在42-45 Gy，28次分割治疗；Sanno则使用50Gy。

15项研究明确说明辅助放疗后的生物学结果。使用放射疗法可以达到65.9%的患者生化缓解率(34/50;95%可信区间CI 48 - 83.8%;异质性检验I²= 72.95%， p < 0.001)(图6).放射治疗有利于达到甲状腺功能正常(OR比值比 3.71,95% CI 0.85-16.33)。

图6生化缓解率按所进行的治疗进行分层。差异有统计学意义总结所有辅助治疗情况，在报道的术后早期缓解与最后随访记录到的缓解之间的存在有统计学意义的差异(p < 0.001)。

辅助药物治疗采用SRL或DA。这个选择是根据激素协同分泌和/或存在的组织分析免疫组化而作出的。还有两项研究报告也使用抗甲状腺药物作为辅助治疗达到甲状腺功能正常。15项研究特别说明患者辅助药物治疗后的结果。3项研究使用多巴胺激动剂(DA)，而另外3项使用SRL治疗。在3项研究中，同时使用这两种药物。使用药物辅助治疗中，76%的患者(36/44)达到生化缓解(95% CI 63.1-88.4%;异质性检验I²= 41%， p = 0.048)(图6)。使用药物辅助治疗会明显有利于达到生化缓解(OR6.1, 95% CI1.65 - -22.96)。

观察到的放射治疗和药物治疗之间的生化缓解的差异无统计学意义(p = 0.16)。

包括与药物治疗相关的放射治疗在内的综合辅助治疗，用于单一处理治疗不能有效达到生化缓解的患者。12项研究中报道了结果以及在38例患者中有28例(67%，95% CI50.4 - -83.6%;异质性检验I²= 50.5%， p = 0.023)达到生化缓解(OR 4.19, 95% CI 0.99-17.66)(图6)。

长期随访被定义为随访期超过24个月，17篇文章中报道(474例患者)长期随访。当对所有的处理方法进行总结时，得到的生化缓解率为85.8% (95% CI 80.7-90.8%)，与术后生化缓解情况进行比较，统计上有显著差异(p < 0.001)(图6)。

不幸的是，不能根据腺瘤的大小生化缓解进行分层，而只在一项研究中进行了详细说明。直觉上我们假设微腺瘤的生化缓解率更好，但通过对我们数据分析，在这个问题上不能得出明确的结论。

 

 

讨论

在过去的十年里，诊断为促甲状腺素腺瘤(TSHomas)的人数增加了三倍，多亏了关于这个主题的出版物的数量的增加，我们对这个罕见疾病的有了提高。通过广泛的对从1990年以来关于这方面的文献的系统综述，我们想总结一下已有的对这个罕见的多样性的垂体腺瘤的手术和辅助治疗的了解。

促甲状腺素腺瘤(TSHomas)在男女两性中均有相同的患病率。根据我们的荟萃分析，少于70%的患者有甲状腺功能亢进的临床表现，以及90%的患者有继发性甲状腺功能亢进的生物学特征记录概。这意味着大约三分之一的的病人没有甲亢的体征或症状，而10%的患者的甲状腺激素情况可能没有变化，需要通过免疫组织化学来诊断，而临床和放射影像学特征无特殊性。

Azzalin等告一研究系列中20例 beta TSH阳性腺瘤中只有6个引起甲状腺功能亢进，14例有头痛、肿块占位效应或其他分泌亢进的综合征。静默的促甲状腺素腺瘤(TSHomas)可能就是这样被定义为TSH免疫阳性且无术前分泌亢进的证据或轻度高分泌且无临床特征的肿瘤。他们似乎比分泌型腺瘤有一个相似的结果，但在我们的分析中，无法根据患者的分泌情况进行分析，对术后结果进行分层，在所有的研究中，只有两项研究例外。

多激素垂体腺瘤伴生物学上的协同分泌被认为很罕见，但促甲状腺素腺瘤（TSHomas）中有42%的病例记录到生物学上的协同分泌。有些病例的主要临床表现是肢端肥大症或溢乳症而非表现为甲状腺机能亢进。常见的GH和PRL的共同分泌，事实上继发于产生GH-PRL的细胞和产生TSH细胞共享着相同的细胞谱系(Pit-1谱系)。

根据我们的综述，TSH以外的垂体激素免疫组织化学染色阳性患者的百分比在20%到100%之间，超过一般研究系列中，多激素垂体腺瘤占所有垂体病变的10%-15%。

当将所有的手术研究系列都考虑在内时，80%的病例被描述为大腺瘤。然而，如果根据发表年份对研究进行分层，则微腺瘤发病率上升的趋势在最近的文章中很明显。更早的诊断可能是导致在2000年以后出版的研究系列中微腺瘤的发生率较高的原因(p = 0.04)。

由于临床医生的更多关注，误诊患者的数字逐年下降，2000年后有显著下降(p < 0.001)。不当的甲状腺切除和抗甲状腺药物给药或放射性碘的使用，会中和甲状腺激素生理负反馈循环，与既往没有垂体疾病病史的患者的垂体增生有关。这对已知垂体腺瘤患者也有有害影响，因为它与肿瘤的增大和肿瘤的难治性有关，就像库欣病的Nelson 综合征。然而，这种负反馈缺失在TSH腺瘤发病机制中的真正作用仍存在争议。

肿瘤大小是GTR（大体肿瘤全切除）的预测因素，49%的大腺瘤和87%的

微腺瘤可做到完整的切除(p < 0.001)。30%的病例报告有海绵窦侵袭 ，因此高于其他一般研究系列在报告的侵袭性病例占6-10% 的比例。在已出版的研究系列中，伴有鞍旁扩展的腺瘤的治愈率从78-92%降到20-52%。我们的分析也证实了TSH腺瘤也会按照类似于其他分泌性肿瘤的模式，海绵窦侵袭是预测切除范围的一个因素，有海绵窦侵袭时GTR比例从所有病人的54%下降到16%(p < 0.001)。根据我们的数据，研究显示，病例中有海绵窦侵袭的占不到20%时，报告的GTR率为60-90%，而当超过50%的患者有海绵窦侵袭时，报告的GTR率相反只有14-50%(p = 0.06)。

对文献中描述的预测GTR的其他可能因素，如肿瘤的一致性和GH的共同分泌，未作分析。Ki-67很少被详细说明，且其与其他腺瘤组织类型无明显差异。

自2000年以来，内镜被逐步引进开展经蝶入路手术，初始作为显微技术的辅助，后来作为开展手术主要的工具。然而，2000年前后，即使有这些技术的进步和微腺瘤的患病率增高，GTR比率并没有在系列研究的出版文献中得到改善(p = 0.13)。

不同的研究在缓解标准的定义上是不同的，对于这些罕见的肿瘤，“治愈”的术语的标准化仍然很困难。

外科治愈的定义可以通过出现生物化学和临床甲状腺功能正常来确定，伴有协同分泌的其他激素的正常化，术后影像学上无残留肿瘤。然而，所有这些标准都不足以预测长期缓解，如GTR手术后和生化完全缓解后观察到有三分之一的病例复发。

约70%的患者出现生化缓解，结果似乎比使用2010年分泌GH腺瘤缓解标准所记录的要好，但与使用2000年的分泌GH腺瘤缓解标准以及那些最近在库欣病研究队列中描述的的结果相似。在其他分泌腺瘤中，术后的生化反应减轻程度不能预测切除的程度。如GH腺瘤中所述，残留的肿瘤可能出现分泌激素不足，从而会判定生化指标正常化。

然而，与GH腺瘤不同的是，定义外科治愈的TSH的临界值在文献中没有提及。Losa等试图通过术后第一周内测量TSH定义长期缓解的患者:如果术后早期检测不到TSH，平均随访44个月，未见复发。还有α亚单位（ alpha subunit ）和TSH摩尔比（molar ratio）的测量，以及TRH刺激试验和T3抑制试验被用来预测哪个病人会得到长期缓解。然而，没有获得确切的结果以支持这些测量方法的广泛使用。

新辅助治疗的使用与改善术后结果无关，存在术前甲状腺功能正常状态与具有较高的缓解率无相关性。

另一方面，使用辅助治疗如放射治疗和生长抑素受体配体（SRL）或多巴胺激动剂（DA）治疗治疗术后疾病持续的患者，是长期缓解率改善的决定因素(p < 0.001)。

长期的临床-放射影像学和生物化学随访对检测延迟复发是必要的。

结论

促甲状腺素(TSH)腺瘤是一种少见的分泌型垂体腺瘤亚型，其诊治具有挑战性。经蝶窦手术是主要的治疗方式。观察到54%的患者接受了大体全切除（GTR），肿瘤的大小以及侵袭海绵窦是决定切除范围的主要因素。这项荟萃分析显示术后70%的患者达到生化缓解。辅助治疗，如放疗、生长抑素配体(SR)L/多巴胺激动剂（DA）治疗或两种方法结合使用，最后随访时观察到所形成的合并的患者总体生化缓解率为86%。当使用到新辅助治疗时，对作者分析中的手术结果没有影响。

较大的手术研究系列，较长的随访时间，可以证明会有助于确定长期缓解的预测因素。