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《Expert Review of Endocrinology & Metabolism》 2019 年3月 22日在线发表法国马赛Hôpital de la Conception的Sahakian N , Castinetti F , Dufour H ,等撰写的综述《难治性泌乳素大腺瘤的临床治疗Clinical management of difficult to treat macroprolactinomas》（doi: 10.1080/17446651.2019.1596024.）。 泌乳素瘤是临床上最常见的垂体腺瘤。虽然大多数这些肿瘤会被如卡麦角林等多巴胺激动剂(DA)成功地治疗，但因为会出现多巴胺激动剂的耐药性和/或如果肿瘤表现出激进的侵袭性（aggressive）的特点，且两者密切相关，他们的治疗会成为问题。本综述所涵盖的范围:泌乳素瘤的流行病学和药物治疗；多巴胺激动剂的耐药性及多巴胺激动剂耐药性的分子基础；对多巴胺激动剂耐药的泌乳素瘤的替代疗法和正在研发中的治疗方法；汇总总结。专家意见:对多巴胺激动剂耐药的泌乳素瘤的治疗需要一个专家小组的多学科方法。在讨论是否在手术之外联合进行伽玛刀放射外科手术时，还积极讨论了对多发性内分泌肿瘤1型(MEN1)综合征的基因筛查的个案研究。对接受外科手术的病例，根据最近的标准，仔细分析肿瘤样本可以提供关于其激进侵袭性潜力的信息。最终，如果肿瘤生长迅速或对患者有威胁，有指适用替莫唑胺。 综述要点 ●大约10%的分泌泌乳素的泌乳素腺瘤患者对多巴胺激动剂耐药。 ●对多巴胺激动剂有耐药性是指在2 毫克/周卡麦角林的治疗下，仍没有泌乳素正常化或肿瘤体积显著缩小。 ●对多巴胺激动剂耐药的泌乳素大腺瘤主要通过手术治疗，从而获取肿瘤表型和行为的相关信息。 ●立体定向放射治疗是一种三线治疗选择，在有持续分泌的残留肿瘤的情况下讨论。 ●如果通过常规治疗无法控制激进侵袭性泌乳素腺瘤，替莫唑胺（TMZ）是一个适当的选择。 4.4 对多巴胺激动剂耐药的泌乳素瘤的药物治疗 4.1.1 替莫唑胺Temozolomide 在泌乳素腺瘤治疗中，替莫唑胺(TMZ)从不作为一线治疗，但当肿瘤不受常规治疗(多巴胺激动剂、手术、放射治疗)控制时，可以积极其适应证。替莫唑胺的疗效，在成功应用于晚期黑色素瘤和神经内分泌肿瘤之前，最先是在胶质母细胞瘤治疗中得到证实。替莫唑胺(TMZ)属于达卡巴嗪衍生物（derivative of dacarbazine），作为烷基化化疗（alkylating chemotherapy），具有亲脂性属性（lipophilic properties），使其能够穿过血脑屏障，通过插入一个甲基团到DNA碱基(主要是鸟嘌呤)起作用。通过这种方式，替莫唑胺（TMZ）抑制基因转录和细胞复制。O(6)-甲基鸟嘌呤甲基转移酶(MGMT)作为内源性DNA修复酶，可以去除这个甲基团，从而潜在地抵消替莫唑胺（TMZ）的细胞毒性作用。启动子甲基化导致甲基鸟嘌呤甲基转移酶(MGMT)基因静默，MGMT表达水平与替莫唑胺(TMZ)治疗胶质母细胞瘤的疗效呈负相关关系。TMZ治疗的标准方案包括每日口服剂量150-200 mg/体表面积m2，每28天使用5天，具有100%的口服生物利用度。TMZ于2006年首次被提出作为一种抢救性治疗方案治疗分泌PRL的垂体癌，并随后在难治性（aggressive）泌乳素瘤的治疗中进行试验。在难治性泌乳素瘤和分泌泌乳素的垂体癌中（ PRL secreting carcinomas），观察到分别有66%和73%的患者，在TMZ下达到全面控制肿瘤生长和PRL分泌。此外，对TMZ治疗有反应的难治性泌乳素瘤的患者，与相应的TMZ治疗无反应的患者相比，总体生存率有所提高。根据我们自己的经验，我们之前报道过使用TMZ方案治疗1例MEN-1垂体癌的显著疗效(图3)。 图3 应用替莫唑胺治疗对多巴胺激动剂耐药的泌乳素瘤的冠状位T1加权垂体MRI。[A] 在1995年，垂体手术后，术后结果显示未见明显大的腺瘤组织残留。[B] 2006年，左侧海绵窦显示肿瘤复发伴大腺瘤残留。[C] 2011年，服用替莫唑胺24个疗程后(从2006年至2008年)，最后随访时，泌乳素从6950 ng/mL降至98 ng/mL，肿瘤体积缩小62%。 总之，TMZ目前是用作一线化疗治疗出现肿瘤生长的难治性(aggressive)和对多巴胺激动剂耐药的泌乳素大腺瘤或垂体癌的一种合适的治疗方法。 4.4.2替代药物治疗 当分泌PRL的垂体神经内分泌肿瘤(PiTNET)表现出对多巴胺激动剂耐药抵抗时，在对个性化治疗方法进行讨论中就涉及到其他的药物。生长抑素类似物（Somastostatinergic analogs）(奥曲肽octreotide和兰瑞肽lanreotide)结合生长抑素受体亚型2 (SSTR2)对抑制PRL分泌和/或减少肿瘤体积的作用一般不明显]。尽管如此,有很少的几份临床报道对于多巴胺激动剂耐药的泌乳素瘤，奥曲肽加上卡麦角林（CAB）的联合应用可进一步提高疗效，抑制PRL分泌和缩小肿瘤体积。我们以前假设由SSTR2和D2DR 基团所组成的嵌合化合物(chimeric compound)，称作dopastatin,可进一步抑制SST2的过表达的对多巴胺激动剂耐药的泌乳素腺瘤的PRL分泌。遗憾的是，观察到dopastatin的抑制作用与卡麦角林（CAB）相似。帕瑞肽（Pasireotide ）(SOM230)是另一种生长抑素类似物，对SSTR1、2、3、5都具有较高的亲和力。目前有人提议在临床上将帕瑞肽应用于治疗肢端肥大症和库欣病。在体外，帕瑞肽(SOM230)在人类分泌PRL的垂体神经内分泌肿瘤(PiTNETs)的原代培养(primary culture)中抑制原发性PRL的分泌,且在1例对多巴胺耐药的泌乳素腺瘤（PRLoma）患者测试成功。该患者肿瘤SSTR5表达水平高，属于对多巴胺激动剂耐药的泌乳素瘤的特殊情况，也解释了为何SOM230大多数情况下对这类患者是无效的。最后，应用111铟（In）-DTPA-奥曲肽（octreotide）进行肽受体放射性核素（PRRT）治疗一例对常规治疗有耐药性的男性未得到控制的泌乳素巨腺瘤（uncontrolled giant PRLoma），显示出有趣的结果，而且在最近已有177镥（Lu）-DOTATATE (LUTHATERA®)供应的年代，在专业中心可以讨论更有趣的治疗。 最近两例对溴隐亭(BRC)耐药的泌乳素瘤患者，建议使用一种常用于口服治疗2型糖尿病的药物，二甲双胍（metformine），当与溴隐亭（BRC）联合使用，可引起PRL水平正常化，治疗24个月后，也可在后续造成肿瘤体积缩小。这些结果在体外的泌乳素细胞肿瘤异种移植模型中的二甲双胍联合溴隐亭（BRC）治疗对肿瘤的生长和PRL分泌的协同抑制作用的支持。 4.5 治疗对多巴胺激动剂耐药的泌乳素瘤的新视角 4.5.1 EGF/EGFR系统是一种潜在的靶向治疗手段 表皮生长因子(EGF)系统由多个部分的跨膜酪氨酸激酶受体（EGFR）所组成，包括ErbB1, (HER1)， ErbB2 (HER2)， ErbB3 (HER3)和ErbB4 (HER4)，一旦与表皮生长因子(EGF)结合，形成同形二聚体（homodimers）和/或异源二聚体（heterodimers），激活内在激酶结构域（the intrinsic kinase domain）和细胞内信号。在人体泌乳素瘤内表达的EGFR，即使从一个肿瘤转移到另一个肿瘤，在泌乳素瘤中所表达的EGFR模式，似乎是不均匀的和不稳定的。在实验模型中,吉非替尼（gefitinib）,作为EGFR拮抗剂,可降低(i)大鼠生长激素泌乳素细胞GH3细胞系的细胞增殖；（ii）减少PRL mRNA的表达；(iii)缩小啮齿动物分泌PRL的异种移植瘤的体积以及体内的PRL分泌。在人类中，两例对多巴胺激动剂耐药的泌乳素瘤患者用拉帕替尼（lapatinib）治疗(每日1250毫克，持续6个月)，一种酪氨酸激酶抑制剂ErbB-1和ErbB-2。其中一个显示PRL水平(从311 ng/ml至67 ng/ml)有明显的改善，肿瘤肿块中央部分退缩，不完整的。在第二例病人，拉帕替尼（lapatinib）能适度有效降低PRL水平，(在最后随访时)，由447 ng/mL降至259 ng/mL，然而没有任何肿块的缩小。 4.5.2 泌乳素瘤的 RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR信号通路 RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR信号通路，在生理上，以及在病理条件下，对细胞生长和生存的许多方面都至关重要。以前,垂体腺瘤（PA）与正常垂体样本之间在磷酸化/总的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、TSC2或p70S6K的表达上没有发现过明显差异，这些是已知的PI3K/AKT信号通路的下游效应因子。因此，PI3K/AKT/mTOR信号通路似乎并不代表涉及垂体腺瘤发病机制的典型通路，尤其是泌乳素瘤。而反过来，作为MAPK信号通路的下游效应因子的磷酸化形式的MEK1/2和ERK1/2的表达，与正常垂体相比，在泌乳素瘤中显著高于泌乳素瘤。有趣的是，最近的一项研究表明，在大鼠体生长激素细胞系GH4T2中，ERK和PI3K信号通路之间的交叉对话，其中PI3K作为ERK诱导的PRL转录的反调节介质(counterregulatory mediator)出现。在同一细胞系中，从卡麦角林中获取的有抑制作用对PRL分泌及细胞增殖的影响，通过S6K的磷酸化介导，因此，以mTOR为靶向似乎与泌乳素瘤对多巴胺激动剂（DA）的反应密切相关。除对多巴胺激动剂（DA）的反应之外，mTOR信号通路最近被鉴定为垂体肿瘤发展的促进因子，更确切地是在泌乳素瘤中以及体外数据表明雷帕霉素（rapamycin）作为mTOR抑制剂，可以有效地治疗泌乳素肿瘤细胞。最近，一例对多巴胺激动剂耐药的泌乳素腺瘤患者成功使用mTOR抑制剂依维莫司（everolimus）5个月后，使PRL水平和肿瘤体积均显著下降。该患者肿瘤免疫组化分析显示p-AKT、p4EBP1、和p70S6K水平较高。综上所述，ERK或PI3K通路的药物抑制剂可能构成多巴胺激动剂耐药的泌乳素瘤的一种有趣的治疗方法。 5. 总结结论 总之，泌乳素瘤是最常见的垂体分泌激素的肿瘤，在年轻女性中发现微腺瘤的比例过高。难以治疗的泌乳素瘤是以对多巴胺激动剂治疗耐药的泌乳素瘤为代表，超过80%的患者与大腺瘤的发生相关。因为这些肿瘤可以大致相当于激进侵袭性的(aggressive)肿瘤，显然需要多学科团队会议指导提出最好的治疗建议。 以上内容概述，当病人对多巴胺激动剂治疗没有(足够的)反应时，需要讨论有价值的治疗方法。在临床实践中，有两种情况可以得到区分。第一次表现(比较常见)为患者术后仍有明显的PRL过度分泌，发生在60%的大腺瘤中，但病理分析显示肿瘤不具有激进侵袭性（aggressive），对周围的结构有发挥肿瘤肿块的作用。这个问题主要涉及高泌乳素血症的影响，尤其是性腺功能减退。一般卡麦角林（CAB）剂量的增加以及潜在可能的后续的放射治疗采用循序渐进的治疗方法。与此同时，激素替代是必要的定期并伴随定期随访垂体MRI。需要强调的是，在增加卡麦角林剂量的同时发生心瓣膜病变的风险是罕见的。我们建议在日常实践中,和其他人一样,进行基线超声心动图检查,如果正常,将来如果病人有可以听到的杂音时,如果患者使用每周超过3毫克的剂量治疗5年以上；或患者年龄在50岁以上维持服用卡麦角林CAB治疗的患者，需要后续加以控制 。根据Trouillas标准，当肿瘤存在激进侵袭性（aggressive），让人担心的是其（不受控制的）侵袭性行为和需要紧急的治疗处理。建议在密切观察下，采取再次手术,采用MGMT免疫染色法，以及最终进行替莫唑胺（TMZ）治疗。一旦PRL正常化，随着时间的推移只要PRL继续保持正常或稳定，肿瘤显著生长的可能性就仍然很低，因此我们认为在随访中反复进行垂体MRI检查是不必要的。 综上所述，对有关对多巴胺激动剂耐药的泌乳素大腺瘤的不同治疗方法进行了讨论。在这篇综述中，对选择的治疗方面的观点展示已经加以讨论并详细介绍，但还有许多其他的观点正在研究中，可能对分泌PRL的垂体神经内分泌肿瘤（PiTNETs）是有兴趣的。这就其中包括免疫治疗，其药理作用不是靶向肿瘤微环境（targets the microenvironment），而是肿瘤生态位本身（tumorniche itself）。伊匹单抗（ipilimumab）(细胞毒T淋巴细胞抗原4抗体,anti-CTLA-4)联和纳武单抗（nivolumab）(免疫检查点抑制剂抗体，anti-PD1)，治疗一例分泌ACTH的垂体癌，观察到有显著的抗肿瘤作用。免疫成分在发病机制中、对泌乳素瘤的行为以及对治疗的反应的影响，在很大程度上仍然未知。因此，关于对多巴胺激动剂耐药的泌乳素瘤潜在的分子和细胞因素的更好的认识，可能会有助于在未来实现个体化的病人治疗和对药物治疗的优化。 6. 专家评述 多巴胺激动剂(DA)治疗代表着不管是泌乳素微腺瘤还是泌乳素大腺瘤的一线治疗，因此，在药物领域观察到它们的整体疗效是最显著的。即使卡麦角林（CAB）的单次周剂量是不够的，应该尝试增加剂量，考虑到一定比例的泌乳素大腺瘤对高剂量的反应性高于常规剂量的。根据我们的经验，有些高度预测多巴胺激动剂的耐药性的临床指标，从诊断的那一刻起，就已经存在：确诊时(实际年龄)(<18岁)年纪轻，存在MEN1(多发性内分泌肿瘤综合征1型）或较少见的AIP（芳烃交互作用蛋白）种系突变，以及伴有(最大直径超过4厘米的)巨腺瘤。后者，肿瘤肿块占位效应通常发生在视交叉，可能是视野缺陷的原因。作者要强调的是，卡麦角林(CAB)的治疗，即使在观察到在肿瘤体积没有缩小的情况下具有耐药性，会发现视野却有了显著的改善，说明卡麦角林（CAB）处理可以改善肿瘤质地变得更软。这个假说是支持也有可能发生卡麦角林（CAB）治疗期间肿瘤内出血。 我们通常建议在治疗开始后4个月，及后续的6至8个月后，通过MRI，对多巴胺激动剂对PRL分泌及肿瘤体积缩小均有疗效进行仔细的评估。 因此，我们建议卡麦角林治疗下在考虑肿瘤对多巴胺激动剂耐药之前应等待12个月。 到目前为止已经出版了不同的文章解释与对多巴胺激动剂耐药性相关的泌乳素腺瘤的分子异常，引起了人们对药理研究的广泛兴趣，却尚无具体的临床应用。的确，在治疗对多巴胺激动剂耐药的肿瘤方面(减瘤)手术是首选的治疗方法，对残留的肿瘤差不多都会后续采用立体定向放射治疗。这种治疗策略至少为临床医生提供了肿瘤组织病理学，尤其是对其激进侵袭性(aggressive)行为，的检查的途径。最后的重点在于，在多次复发和肿瘤的生长未得到控制的情况下，有使用替莫唑胺治疗的指证。大多数患者在专业中心接受伽玛刀放射外科(GKRS)治疗肿瘤残留所得到的结果支持治疗的副作用少，肿瘤体积和激素分泌得到控制的时间延长。目前几乎不存在替代多巴胺激动剂的治疗，而且很少一部分在病例报告中显示出有趣的效果。当肿瘤表达高水平的生长抑素5型受体时，可以尝试使用包括帕瑞肽在内的生长抑素类似物。同样,拉帕替尼(lapatinib)的使用可能会引起人们的兴趣，但它的有效性在很少几个右耐药性的泌乳素瘤的病例已经得到证实。所有针对膜受体的治疗，在我们看来，并不是对多巴胺耐药的患者优先研发的靶区，而或仅是联合靶向(cotargeting)的治疗方法。相反，通过抑制位于下游的跨膜受体(如MAPK)的典型信号通路体现的有希望的方法，以及随着表观遗传药物的发展，可能导致当D2DR表达下调时，引起D2DR的重新表达（re-expression）。 然而，出现对多巴胺耐药的泌乳素瘤的肿瘤残留的亚组患者并没有明显进展。只要肿瘤不导致肿瘤性和/或激素性症状，定期随访就足以管理这类病人。在所有其余的患者中(指随着时间过去观察到出现显著的进展)，多学科的方法是最重要的讨论哪种治疗策略会带来患者在临床方面的最好的风险/获益平衡 。 我们，和其他专家，假设难治性泌乳素大腺瘤的治疗管理将从确定的新的对多巴胺激动剂耐药治疗方法中，而不是从增加多巴胺激动剂剂量中获益。因此，最近，由Melmed小组进行的工作是研究针对Erb受体的药物作为一种可靠的治疗方法来考虑。同样，值得试着去评估肿瘤中有明显的生长抑素5型受体表达水平时使用帕瑞肽（pasireotide）的有效性。最后，未来几年会以新的立体定向放射外科为标志，无疑将优化残留泌乳素腺瘤的治疗。 表1。多巴胺激动剂对大泌乳素瘤和/或原发性溴隐亭耐药患者的疗效的主要研究的综述。BRC,溴隐亭;QNA，喹高利特。
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