癫痫患者的抗抑郁药物使用

《精神相关疾病论坛》杂志 

2020年 03期

      癫痫患者（PWE）经常共患心境障碍，终身患病率为11%-62%。抑郁症是对癫痫患者生活质量具有负面影响的主要精神疾病共病之一。抑郁和癫痫之间的关系可能是双向的。抑郁的癫痫患者自杀企图比一般人群高4-5倍。抑郁症也与癫痫患者的高耐药率相关。抗抑郁药对癫痫发作发生率的影响可能与剂量有关，低剂量时观察到抗惊厥作用，而随着剂量的增加，这种作用被逆转。大多数与抗抑郁药相关的癫痫发作要么与超大剂量有关，要么与过量服用有关。因此，如何能够成功、安全地治疗伴癫痫的抑郁症成为至关重要的临床问题。在相关指南中，癫痫患者使用精神类药物的选择主要基于对无癫痫患者的研究以及对癫痫发作的风险评估。本文综述了癫痫患者抗抑郁治疗最佳实践信息。

抗抑郁药物对癫痫发作的影响

有癫痫病史或癫痫家族史、患有其他神经系统疾病、治疗前有脑电图（EEG）异常、脑动脉硬化症、患有高血压脑病等其他一般病症的人以及老年人更易发生与抗抑郁药相关的抽搐发作，研究数据显示：

√ 第一代抗抑郁药，特别是三环类抗抑郁药（TCAs），可以导致在没有癫痫的患者中诱发癫痫发作；

√ 阿莫沙平、安非他酮、氯米帕明和马普替林即使在治疗剂量范围内也可能引发惊厥；

√ 每天服用高达200mg丙咪嗪与癫痫发作风险的增加有关：从0.1%增加到高剂量时的0.6-0.9%；

√ 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）或5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）可能增加或降低癫痫发作频率，SSRIs对难治性癫痫患者可能产生积极的抗惊厥作用；

√ 没有发现西酞普兰、米氮平和瑞波西汀对癫痫发生率的影响；

√ 抑郁症患者使用包括TCA、SSRIs、SNRI-文拉法辛、去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药（NaSSA）-米氮平、去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂（NDRI）-安非他酮等抗抑郁药时癫痫发生率显著低于安慰剂。因此，正在接受抗抑郁药物治疗的抑郁症患者发生抽搐可能是精神障碍自然过程的表现，而不是精神药物的医源性作用。

抗抑郁药物-作用机制

和对癫痫发作的影响程度

      癫痫精神病理学的产生有三个主要因素：与脑有关的因素，抑郁和癫痫具有共同的神经生物学特征；与治疗有关的因素，即可导致抑郁的抗惊厥药物，如噻加宾、氨己烯酸、托吡酯和苯巴比妥；与脑无关的因素，如耻辱和社会歧视或患者使用不恰当的应对策略（如，不接受疾病）。内在和外在因素的共同作用导致了癫痫患者的抑郁。

      长期使用抗抑郁药，通过第二信使系统介导和涉及基因表达和蛋白质翻译的改变导致了一系列下游效应，如神经发生和其他神经的可塑性状态、神经内分泌系统[特别是下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴]、其他神经递质系统和炎症通路。

      海马神经可塑性被认为是获得性癫痫的主要特征，并且很可能代表了抗抑郁药影响疾病进程的作用机制。虽然HPA轴活动增强是抑郁症患者最稳定的特征之一，但这个系统在癫痫患者中也被证实存在着功能障碍。HPA轴可能是抗抑郁药影响癫痫发生和癫痫发作易感性的潜在作用位点。大量文献表明了癫痫和抑郁症的病理生理学上均存在着单胺异常。由于许多新一代的抗抑郁药都指向单胺类神经传递，因此这些系统被认为参与了抗抑郁药对癫痫发作和癫痫演变的影响。炎症是癫痫发病机制中另一个重要的生物学过程，它也与抗抑郁药有关。

抗抑郁药物与抗癫痫药物的相互作用

      抗抑郁药物与抗癫痫药物（AEDs）联合应用引起的药物相互作用和潜在加重不良反应是临床实践中的重要问题。

      临床医生应认真关注两个方面的潜在副作用：（1）由药物引起的体重增加，如抗癫痫药物加巴喷丁、丙戊酸钠、卡马西平、普瑞巴林，以及SSRIs和SNRIs，（2）性功能障碍：性欲减退、性感缺失和阳痿在使用诸如抗癫痫药物巴比妥类（苯巴比妥和普利米酮）者中非常常见，也可见于其他酶诱导的抗癫痫药物，其与性激素结合球蛋白的合成有关，由于性激素结合球蛋白结合了性激素的游离部分，从而限制了它们进入中枢神经系统。抗抑郁药也会加重性功能障碍。

      一些抗癫痫药物（如卡马西平）已被证明会增加抗抑郁药的清除，而一些抗抑郁药由于与细胞色素P450肝药酶系统相互作用，会抑制抗癫痫药物的清除。

癫痫患者的抗抑郁药物使用

      针对特定患者选择恰当抗癫痫药物是一个关键问题，必须避免给本人或家族有精神病史的患者使用具有不良精神作用的药物。停用具有稳定心境特性的抗癫痫药物（例如，拉莫三嗪、卡马西平、丙戊酸钠和奥卡西平）或抗焦虑特性的抗癫痫药物（例如，加巴喷丁、苯二氮䓬或普瑞巴林）必须注意仔细跟踪观察，因为这些药物可能与情绪障碍有关（图1）。

图1 癫痫患者的抑郁治疗

      选择特定的SSRI和/或SNRI时，必须考虑一些重要的因素：

      （1）抑郁发作的特征（伴有疲劳和精神运动能力下降的抑郁发作首选SNRIs）；

      （2）癫痫患者中抑郁和焦虑的高共病性，应注意两者的治疗策略；

      （3）与抗癫痫药物同时使用时可能出现的药效学和药代动力学相互作用：

      （4）特定SSRI药物的潜在不良反应，可能使癫痫症状或其他伴随病症恶化。

      第一代（如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和普利米酮）和第三代抗癫痫药物（卢非酰胺）可以诱导细胞色素P450酶系统，可能会影响SSRI和SNRI达到治疗时的血药浓度。

      SSRIs（如西酞普兰、舍曲林、氟西汀）和SNRIs（如文拉法辛、度洛西汀）代表了药物治疗中的一线药物。三环或四环类抗抑郁药和去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂（NDRI）应尽量避免作为首选。去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药（NaSSA）在癫痫中似乎也是安全的。氯胺酮最近被证明是有前途的抗抑郁药，其作用可能与mTOR途径有关，而该途径最近被认为存在于一个癫痫发生的大型模型中。

      颞叶癫痫（TLE）比颞叶外癫痫具有更高的抑郁风险。颞叶癫痫患者通常患有抑郁症，患病率在20%至60%之间。认知行为疗法（CBT）对颞叶癫痫患者的抑郁障碍治疗效果与SSRIs相当。与CBT相比，SSRIs的主要缺点在于对患者生活质量（QOL）的作用似乎较小（表1）。

结论

      癫痫患者中抗抑郁药的最佳应用是SSRIs或SNRIs，包括西酞普兰、艾司西酞普兰、舍曲林、氟西汀、米氮平、瑞波西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、文拉法辛和度洛西汀。除了四种药物（阿莫沙平、安非他酮、氯米帕明和马普替林）外，抗抑郁药在治疗剂量下通常对癫痫患者是安全的。对这一问题的深刻理解可能产生一种假设，即抗抑郁药引起的惊厥通常是由于过量或缓慢的新陈代谢导致高血药浓度所致。SSRIs和SNRIs不会增加癫痫发作频率，因此可以用于癫痫患者共患的心境障碍治疗。

参考文献：

Górska N, et al. Antidepressants in epilepsy. Neurol Neurochir Pol. 2018;52(6):657‐661.