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肾脏累及，淋巴结肿大，多种自身抗体阳性，就是狼疮吗？ 56岁男性，肾功能不全，多发淋巴结肿大起病，免疫学相关检查示多种自身抗体阳性，同时伴高免疫球蛋白血症及低补体血症，除红斑狼疮外，你还会考虑什么？ 患者，男，56岁，因“发现血肌酐升高4月余，腹股沟肿物2月余”入院。
自发病以来患者无发热、皮疹、关节肿痛、口腔溃疡、雷诺现象、光敏感，无口干、眼干等不适。体重无明显变化。饮食可，大小便无异常。 既往史：糖尿病病史5年余，目前口服降糖药，血糖控制尚可；否认高血压病、冠心病病史；否认乙肝、结核病等传染病史。 体格检查：T 36.4℃，P 58次/分，R 15次/分，BP 139/76mmHg。神清，精神可，心律齐，各瓣膜听诊区未及杂音，双肺呼吸音清，未及干湿啰音；腹部无压痛反跳痛。全身未见皮疹，关节无肿胀及压痛。双下肢无浮肿。四肢肌力V级。左侧腹股沟可触及2个结节样肿物，质韧，活动可，分界清，无压痛，大小约2cm x2cm左右。右侧腹股沟可见手术瘢痕。 患者中年男性，慢性病程，主要表现为肾功能不全，淋巴结肿大。患者肾功能不全呈隐匿进展，但肾脏B超显示双肾外形偏大，与长期慢性肾脏病肾脏缩小的表现不同。 自身免疫抗体检测显示患者存在多种自身抗体高滴度阳性，提示自身免疫病尤其是红斑狼疮的可能。但是患者缺乏皮肤、关节、浆膜炎、血液系统、神经系统等常见表现。同时仔细分析化验结果可以发现虽存在多种自身抗体，但缺乏相对特异的自身抗体，如ds-DNA、Sm、ANCA等抗体，且患者肾脏受累单纯表现为血肌酐升高，未见血尿、蛋白尿，与典型的狼疮性肾炎表现有所不同。 患者腹股沟淋巴结进行性肿大，外院病理显示肉芽肿性病变伴大量浆细胞、嗜酸性粒细胞浸润。肉芽肿性淋巴结炎在结缔组织病中少见，可能出现在非感染性疾病，如结节病淋巴结炎，结节病样淋巴结炎等；感染性疾病，如结核性淋巴结炎，非典型分枝杆菌感染，弓形虫淋巴结炎，真菌感染等。 因此诊疗重点在于，淋巴结活检标本进一步病理诊断，明确有无特殊感染及是否为淋巴增殖性疾病；行肾穿刺活检病理、免疫荧光检查，明确肾脏损害的主要致病机制。 (点击空白处查看答案) ▼ IgG4相关疾病 （IgG4相关肾脏病，IgG4相关淋巴结病） 患者眼科会诊眼底检查未见明显异常。 淋巴结活检标本送至上海肺科医院病理科会诊，会诊结果示：淋巴组织增生，淋巴结内小灶类上皮细胞增生，未见抗酸杆菌及真菌，不考虑结核感染。 患者于局麻下行经皮肾穿刺活检术，光镜检查：镜下见10只肾小球，其中8只小球呈球性硬化，另外2只小球系膜细胞和基质节段性轻度增多，包氏囊壁纤维性增厚，毛细血管袢呈缺血收缩，重度小管间质病变，小管片状萎缩变性，间质片状炎症细胞浸润，以淋巴单核细胞和浆细胞浸润为主，另可见少量嗜酸性细胞，伴间质纤维化。（图2A）免疫荧光：IgG、IgA、IgM、C3、C1q、κ 、λ 等均为阴性。 肾穿刺活检病理表现为重度小管间质病变，大量淋巴浆细胞浸润伴间质纤维化，提示IgG4相关肾病； 于是，进一步行血清IgG4水平检测，淋巴结、肾穿刺活检标本IgG4、IgG免疫组化染色，结果如下：
图1. 淋巴结活检免疫组化染色。A. IgG4阳性浆细胞细胞。B. IgG阳性浆细胞细胞。IgG4 浆细胞>100个/HPF, IgG4 /IgG 浆细胞＞40%。 图2. 肾穿刺活检。A. 光学显微镜。B. IgG4 免疫组化染色。 综上，进一步淋巴结活检病理会诊考虑肉芽肿性炎症不典型，更准确地描述为小灶类上皮细胞增生，且排除了淋巴增殖性疾病及局部特殊感染的可能。 肾穿刺活检标本病理显示以肾小管间质病变为主，大量淋巴浆细胞浸润，并伴有间质纤维化（呈席纹样），符合IgG4相关肾脏病的病理特征；且免疫荧光检测未见免疫复合物沉积。而高滴度的血清IgG4水平，淋巴结及肾穿刺活检标本IgG4和IgG免疫组化染色结果更进一步证实了这一诊断。但我们始终注意到患者存在多种自身抗体阳性，疾病发展仍需密切关注、随访。 综合考虑，患者主要诊断为IgG4相关疾病，累及肾脏、淋巴结。给予强的松 30mg qd，霉酚酸酯 0.75g bid治疗，门诊随诊，激素逐渐减量。 表1 IgG4相关肾脏病的疾病特点
2019年ACR/EULAR提出了关于IgG4相关疾病的分类标准。该标准通过临床、血清学、放射影像学、组织病理及免疫组化等方面总结了IgG4相关疾病的特点，并对各特点进行不同的权重、评分。评分20分及以上，则达到分类标准，特异性99.2%，敏感性85.5%（本病例评分约44分）。分类标准的制定中特别关注标准的高特异性，首次纳入了32项完全性的排除标准的规则（相关分类标准详见参考文献1）。 后续随访，患者血肌酐水平进行性下降，尤其治疗第一个月效果最为明显，后稳定在110umol/L左右；血清IgG4水平进行性下降，治疗第一个月下降最为明显，随访20个月达到完全正常（图3）。 图3. 患者血肌酐及血清IgG4水平治疗后随访。 患者对于中等量激素的治疗反应也进一步证实了IgG4相关疾病的诊断。
 IgG4相关疾病（IgG4-RD）是一种慢性炎症伴纤维化的系统性疾病，典型患者出现胰腺炎、唾液/泪腺炎、淋巴结炎、腹膜后纤维化、伴血IgG4水平明显升高。该病作为新独立定义的风湿病近年来备受关注，诊疗要点已基本普及，但临床实践中误诊和漏诊仍时有发生。误诊常因只关注血IgG4水平高而不知其升高也可见于其他疾病，如变态反应性疾病、结节病、Castleman病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎等；漏诊常因患者表现不典型，或表现尚不充分时兼具其他疾病的某些特征。 此例肾脏累及，淋巴结肿大，多种自身抗体阳性，补体减少，给医生的第一印象显然会是狼疮。所幸，一些细节——肾损伤而没有蛋白尿、血尿，抗核抗体阳性而缺少特征性自身抗体——并没有被医生忽略，最终通过完善肾脏病理检查，追踪并复染了之前的淋巴结病理，明确了肾脏累及IgG4-RD的诊断，加深了我们对该病的认识。 系统性疾病的诊断往往因表型复杂而不那么容易，更不消说罕见的IgG4-RD某些表现还与红斑狼疮、淋巴瘤会有重叠，临床医生该如何想到并去筛查该病呢？由ACR、EULAR共同制定的2019分类标准循着“应该有—不该有—加权评分—积分归类”的思路，将现阶段我们对疾病的认识做了系统梳理，十分有助于大家把握IgG4-RD的临床诊断，也是下阶段围绕该病开展研究的基础。 郭强 主任医师 上海交大医学院附属仁济医院风湿免疫科行政副主任 中国医师协会免疫吸附学术委员会常务委员 中国医药生物技术协会风湿免疫样本库委员兼秘书 上海市医师协会风湿免疫分会委员兼秘书 上海市医学会风湿病专科分会青委副主委 参考文献 Wallace ZS, Naden RP, Chari S, et al. The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for IgG4-related disease. Ann Rheum Dis 2020;79(1):77-87. 本文首发：医学界风湿与肾病频道 本文作者：徐安涛 |
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