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EGFR突变是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的治疗靶点，在中国，EGFR突变发生率可占到NSCLC的50%左右。虽然目前已有第三代酪氨酸酶抑制剂（TKI）获批上市，但是临床上患者最终仍无法逃出耐药魔爪。  对于EGFR-TKI耐药患者，除了化疗外还有哪些更好的治疗选择？小编以这篇近期公布的中国案例来详细说明。 确诊为晚期肺癌伴脑转移， 一线用吉非替尼联合方案治疗 患者是一位32岁女性，无吸烟史。2015年11月，她因咳嗽、右上肢和面部麻木、轻度头痛和头晕就诊，经过系统评估确诊为IV期（T3N0M1）低分化NSCLC，伴有骨转移和颅内转移。 患者的肿瘤组织经突变扩增系统-聚合酶链式反应（ARMS-PCR）检测发现EGFR 19缺失阳性。 2015年12月1日，患者开始口服第一代EGFR-TKI吉非替尼联合全脑放疗（计划靶区 30Gy/10F），同时还用唑来膦酸治疗骨转移。 2016年6月18日，胸腹部CT显示原发病灶明显缩小，疗效评估达到部分缓解（PR），脑部MRI显示颅内病灶评估为疾病稳定（SD）。 小贴士分享 患者在确诊时就伴有脑转移，预后其实并不理想。患者检测发现为EGFR突变阳性，对此，现有的标准治疗为靶向药±放疗。经治疗后，患者情况基本稳定。 疾病进展换用奥希替尼，疗效不理想 吉非替尼治疗1年后，胸腹部CT显示疾病进展，此时患者接受了血液二代测序（NGS），但未发现任何EGFR及其他驱动基因存在。 患者又进行了微滴式数字PCR（ddPCR）检测，发现EGFR 20外显子T790M突变阳性，遂用第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗。 然而，服用了两个月后并未见明显疗效。 小贴士分享 在第一代EGFR-TKI耐药后，常规诊疗方案为做基因检测，判断是否有T790M突变。若存在T790M突变，用奥希替尼治疗的效果较好，然而该患者却未见明显疗效，只能更换其他方案。 先化疗，再尝试靶向药，病情反复进展 2017年8月31日，患者到山西省肿瘤医院就诊，接受培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗治疗4个周期，并全身病灶达到PR，颅内病灶达到SD。不过，在接下来的2个周期化疗后，疾病出现进展。 2018年4月，患者再次尝试吉非替尼，但肿瘤在短时间缓解后又出现进展。 此时，患者在吉非替尼的基础上联合安罗替尼治疗，但效果仍不理想。 小贴士分享 在无靶向药可选的情况下，化疗是标准治疗手段，也能达到一定的抑制肿瘤进展的效果。 化疗进展后，该患者尝试了既往治疗有效的TKI，寄希望于“对靶向耐药的肿瘤细胞群”已被杀灭，这也是国内外专家在临床研究报道中提到的一种靶向耐药应对策略。 另外，TKI联合抗血管生成药物也是延缓耐药的临床治疗方案，正如该患者在吉非替尼进展后加上安罗替尼。 使用NGS找出耐药元凶， 针对性给药，治疗步步为营 为了更好地指导下一步用药，患者进行了组织NGS检测，发现EGFR 19del阳性（丰度为1.54%）及BRAF V600E突变阳性（丰度为2.09%）。 基于此，患者针对性接受吉非替尼联合BRAF抑制剂维莫非尼治疗。然而，一个月后肺部原发病灶又再次增大。 这时，患者接受第三次组织活检，进行NGS检测，结果发现EGFR 19del阳性（39.97%）、MET扩增（拷贝数=5.18）及EGFR扩增（拷贝数=4.3）。 对此，患者的治疗方案更改成吉非替尼联合MET抑制剂克唑替尼。 小贴士分享 对于EGFR突变晚期NSCLC患者，在靶向治疗耐药后建议进行基因检测来指导下一步用药。EGFR-TKI耐药后，常见EGFR继发性突变、MET扩增及其他驱动基因的激活，目前的应对策略为在EGFR-TKI基础上联合相应继发性突变靶点的抑制剂。 标准治疗方案用尽，后线尝试免疫联合化疗，但出现甲亢及病情恶化 2019年5月，患者出现头晕、右眼复视和右眼睑下垂的脑病灶进展相关症状，治疗方案更改成紫杉醇+卡铂+PD-1单抗帕博利珠单抗。令人惊讶的是，肿瘤病灶出现明显缩小，右眼睑下垂、头痛或头晕、复视等症状明显减轻，甚至消失。 不幸的是，患者出现甲状腺功能亢进，表现为心悸、易怒和眼球突出。随后，患者出现纳差、体重减轻、轻度头痛和虚弱，体能情况逐渐恶化，ECOG PS评分从1变成2。 小贴士分享 EGFR突变患者并不建议使用免疫治疗，不仅疗效低，还容易出现超进展、严重毒性。因此，只有在靶向药用尽之后，在专业医生指导下才选择免疫联合化疗的方案。 在治疗过程中，该患者出现了免疫相关性不良反应——甲状腺功能亢进，临床上医生及患者应重视这类副作用的发生，以免“良药”变“毒药”。 无计可施之时， 再次发现T790M突变，用回奥希替尼 2019年8月10日，医生对患者脑脊液来源的循环肿瘤DNA（ctDNA）进行NGS检测，发现EGFR 19del阳性（65.14%）、T790M突变阳性（44.51%）及RICTOR扩增（拷贝数=3.66）。 基于此，患者再次接受奥希替尼治疗，疾病缓解。至该文章申请期刊发表时，患者仍在服用奥希替尼。 小贴士分享 肿瘤治疗已经步入精准治疗时代。在患者靶向治疗过程中，肿瘤细胞群及致癌基因通路的激活会随着不同药物的使用而呈现动态变化。因此，在有条件情况下，患者在治疗过程中可以接受反复基因检测，来观察肿瘤分子生物学的变化，以指导更精准及个体化用药，达到更好的治疗效果。 正如该患者，随着用药治疗线数的增加，基因突变谱也越来越复杂（图1），最终在后线治疗中又发现T790M突变阳性，换回奥希替尼治疗时果然起效。 图1 患者4次基因检测的结果 图2 患者的治疗全程用药时间点 图3 治疗全程的胸腹部CT结果（主要观察原发病灶） 图4 患者脑部病灶的变化 本文首发：医学界肿瘤频道 本文作者：俞舜仁
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