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在非小细胞肺癌（NSCLC）中脑部是常见转移部位，在NSCLC初诊患者中，脑转移发生率约10%左右，患者疾病进程中约 25-40%会发生脑转移。AZD3759是拥有100%颅内渗透性，疗效远超厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和奥西替尼又一种极为有效的药物。 非小细胞肺癌脑转移患者，会出现神经功能障碍：反应迟钝、痴呆，癫痫发作，运动障碍等。伴有生活质量显著降低，预后极差，缺乏非常有效的治疗方法。其原因之一在于“血脑屏障”的存在，这道屏障可阻止血液中有害物质渗入脑组织，同时也限制了药物达到脑组织；原因之二在于对一些可渗入脑组织的抗肿瘤药物不敏感。 因此，既往手术、放疗是脑转移的主要治疗方法，放疗可有效的控制脑转移灶的进展，但对生存时间的延长作用有限。近年来，分子靶向、抗血管生成治疗、免疫抑制剂等药物的迅速发展，为肺癌脑转移提供了更多的治疗手段，并改善了此类患者的生存。 EGFR基因突变肺腺癌患者更容易发生脑转移，有报道显示EGFR突变型与野生型患者脑转移发生率分别 39.2% 、28.2%。2005年，以吉非替尼为代表的EGFR基因小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）改变的了EGFR基因突变型晚期NSCLC的治疗格局，同时为脑转移患者治疗带来了曙光。 既往临床研究提示一些EGFR-TKIs（厄罗替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼）可有效控制EGFR基因突变型NSCLC脑转移患者的脑转移灶进展，但这些研究多为回顾性、小样本。2016年世界肺癌大会报道的BRAIN研究，是首个比较EGFR-TKI和全脑放疗在EGFR基因突变NSCLC脑转移患者中的疗效的前瞻性随机Ⅲ期临床研究；研究结果显示埃克替尼对比全脑放疗明显延长了患者颅内无进展生存期5.2个月和总无进展生存期（包括颅内和颅外）3.4个月，明显提高了颅内客观缓解率26.2%和总客观缓解率（包括颅内和颅外）43.9%，但总生存期无明显差异。奥希替尼为第三代EGFR-TKI，不可逆抑制EGFR基因敏感突变和T790M突变的肺癌细胞，2015年11月13日美国食品药品监督管理局（FDA）批准奥希替尼上市，适应证为EGFR-TKI治疗进展后的EGFR T790M突变阳性的转移性NSCLC。2017年ASCO会议上报道了Ⅲ期AURA3研究：分析奥希替尼治疗EGFR T790M阳性NSCLC脑转移的疗效，研究结果显示奥希替尼对比化疗延长了患者的颅内无进展生存6.1个月，提高了颅内疾病控制率39%。 2017年ASCO报道的BLOOM研究提示新药AZD3759潜在的脑转移疗效，AZD3759是一种有效的口服可逆性表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂，对于EGFR敏感性突变，主要是L858R和Exon19Del，其与目前批准的EGFR TKIs相比，透过血脑屏障（BBB）的功能更强，并提高了野生型和突变型EGFRs之间的选择性。AZD3759的颅内渗透性为100%，远超厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和奥西替尼，具有更好的颅内治疗效果。
1 要点提示  1.基本符合以下条件的患者可考虑拨打下方联系电话咨询报名。 （1）经组织学或细胞学确诊不适合手术或放疗的晚期（IV期）非小细胞肺癌患者（NSCLC），而且磁共振成像（MRI）记录确诊为存在脑转移（BM）的CNS转移； （2）伴有EGFR激活突变（包括L858R和/或Exon19Del）。EGFR的突变状态由当地或中心实验室，利用经过监管机构批准的认证方法，对肿瘤组织或血浆进行检测而得出； （3）以前未接受过作为晚期NSCLC一线治疗的化疗、EGFR-TKI类药物、生物或免疫治疗，或其他试验性治疗； （4）ECOG评分在0至1分，在过去的2周内没有恶化； 2.治疗获益性较大，条件符合，即刻入组，无需等待。 2 研究者信息及联系电话 主要研究者信息 单位名称：华中科技大学附属协和医院肿瘤中心 姓名：董晓荣 教授 职称：主任医师 电话：027-85728022 通讯地址：湖北省武汉市江汉区邬家墩156号协和肿瘤中心 临床研究协调员：杜咪咪 电话：18062056689 3 研试验药物简介 名称：AZD3759 /对照药：吉非替尼 药品注册分类：1.1类 作用机制：EGFR-TKI小分子靶向药物 规格：AZD3759-50 mg/片或 100 mg/片 吉非替尼250mg/片 试验设计： 随机、开放、对照设计（对照药：吉非替尼）; 未经过一线治疗的EGFR突变T790M阴性的晚期非小细胞肺癌伴中枢神经系统转移的患者，预计2020年5月底全球入组432例受试者； 受试者餐前或者餐后口服AZD3759 200mg, 每天两次（用药间隔时间为12小时 /-4小时）;吉非替尼250mg,每日一次； 每21天为一个疗程，每两个疗程进行一次疗效评估。 4 招募对象 招募对象 年龄≥18岁（含临界值），不限男女。 入选标准： 1.恰当地签署了知情同意书 2.男性或女性，年龄不小于18岁 3.组织学或细胞学确诊患有NSCLC，伴有EGFR激活突变（包括L858R和/或Exon19Del）。EGFR的突变状态由当地或中心实验室，利用经过监管机构批准的认证方法，对肿瘤组织或血浆进行检测而得出。 4.以前未接受过作为晚期NSCLC一线治疗的化疗、EGFR-TKI类药物、生物或免疫治疗，或其他试验性治疗。 5.全部患者必须有记录确诊为晚期（IV期）NSCLC，而且磁共振成像（MRI）记录确诊为存在脑转移（BM）的CNS转移。合并存在软脑膜受累的BM患者也符合本研究的条件。 6.治疗医生判断患者不适合接受对所有病灶进行根治性手术切除或放疗的治疗。 7.在研究治疗前至少2周内，所有患者必须稳定，无需任何全身（口服或肠胃外）皮质类固醇或抗惊厥药物治疗。可根据适应症局部使用和吸入非吸收性皮质类固醇。 8.患者可以有以前安装的运行正常的CNS分流器或Ommaya储液囊。 9.ECOG评分在0至1分，在过去的2周内没有恶化。 10.育龄女性和男性受试者应同意在研究治疗时以及结束治疗后3个月内采取医学上可接受的避孕措施。所有育龄女性筛选时妊娠测试必须为阴性。 11.1) 对于CNS病灶可测量的患者，必须至少有一处CNS病灶既往未经放疗，可以在基线被准确测量，MRI影像下最长径≥10mm，适合重复准确测量，不要求具有可测量的颅外病灶。 2) 对于CNS病灶不可测量的患者，必须至少有一处颅外病灶既往未经放疗，可以在基线被准确测量，CT/MRI影像下最长径≥10mm（除对淋巴结的短径要求≥15mm），适合重复准确测量。 排除标准: 1.既往接受过EGFR-TKI治疗 2.中心或当地实验室利用经批准或验证的检测方法证实T790M突变为阳性或已知的KRAS或cMET阳性。 3.在过去21天内采用任何研究药物、生物、免疫疗法治疗其恶性肿瘤的患者。 4.在研究治疗首次给药前4周内，接受过重大外科手术（需要放置血管通路或CNS分流术除外），或存在重大创伤性损伤，或在研究期间预期需要接受重大手术的患者。 5.经MRI和/或脑脊液恶性细胞检查阳性证实只存在软脑膜（LM）疾病，但无BM病史的患者。 6.此前针对CNS转移瘤接受过放疗，包括做疗效评估的疾病可测量或不可测量部位。 7.研究治疗首次给药前的2周内曾对30%以上骨髓进行过放疗的患者。 8.患者正在使用（或者在研究治疗首次给药前1周内无法停用）某些药物或中草药补充剂，它们已知是CYP3A4/5的强抑制剂或强诱导剂。 9.难以控制的恶心和呕吐，慢性胃肠疾病，以前接受过胃切除或其他手术，可能会影响到研究药物的充分吸收。 10.存在合并的和/或其他活动性的恶性肿瘤病史，需要在研究治疗5年内接受治疗，但不包括以前治疗过的鳞状细胞癌或基底细胞癌或原位癌。 11.存在任何类型的间质性肺病或放射性肺炎病史。 12.存在任何严重或不受控制的系统性疾病或病症，包括： （i）不受控制的高血压或糖尿病； （ii）严重的心脏、肺或肾脏疾病； （iii）活动性出血体质； （iv）任何细菌、病毒、真菌或其他活动性感染，而且研究者认为此类感染会给患者造成严重风险；或者 （v）活动性乙肝（定义为乙肝表面抗原HBsAg阳性或乙肝核心抗体HBcAb阳性，以及乙肝病毒DNA检测阳性（或可检测到）或高于临界值上限），或者HCV抗体阳性或HIV检测结果阳性。 13.怀孕或哺乳期妇女。育龄期女性（WOCBP），以及与配偶为育龄期且未采取恰当避孕措施的可生育男性。 14.存在不稳定的症状性转移的患者：任何不稳定且具有症状的CNS或远处转移，并且在初始研究治疗前的2周内，以前的手术、放疗或皮质类固醇治疗均无法控制症状。 15.研究治疗开始时，既往治疗仍有未愈毒性反应，并且《不良事件通用术语标准（CTCAE）》级别超过1级，但是脱发除外。16.患有心血管疾病或病症的患者，包括以下之一： a.目前需要治疗的充血性心力衰竭（CHF），以及纽约心脏学会III/IV级CHF的患者 b.需要抗心律失常药物治疗室性心律失常的患者，或无法控制或不稳定的心律失常患者 c.严重的传导紊乱（如，II或III度AV传导阻滞） d.需要治疗的心绞痛 e.QTc间期> 450毫秒（男性）或> 470毫秒（女性） f.具有先天性长QT综合征、先天性短QT综合征、尖端扭转型室性心动过速或预激综合征病史 g.经超声心动图或MUGA扫描确定LVEF <50% h.过去6个月内诊断发现心肌梗死。 17.骨髓储备或器官功能不足，如下任一实验室检测值所示： a.中性粒细胞绝对值<1.5 x 109/L b.血小板数<100x109/L（输注依赖性的患者需排除在本研究外） c.血红蛋白<90g/L d.若无明确的肝转移，丙氨酸氨基转移酶（ALT）>2.5倍正常上限（ULN），若有肝转移，丙氨酸氨基转移酶> 5倍ULN e.若无明确的肝转移，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）> 2.5倍ULN，若有肝转移，天门冬氨酸氨基转移酶>5倍ULN f.若无肝转移，总胆红素>1.5倍ULN，若有明确的Gilbert综合症（非结合型高胆红素血症）或肝转移，总胆红素>3倍ULN g.肌酐>1.5倍ULN，同时伴有肌酐清除率< 50 ml/min（实测值，或者Cockcroft-Gault公式计算值）；只有当肌酐> 1.5倍ULN时，才需要检查肌酐清除率进行确认 h.若有骨转移而研究者认为肝功能足够的情况下，单独的碱性磷酸酶（ALP）升高不作为排除条件 18.患者有对研究药物活性成分或非活性辅料，化学结构与研究药物类似的药物或研究药物同类药物发生超敏反应的病史。 19.因为患者不愿意遵守研究的各项流程和治疗，经研究者判定患者不应参加研究的。 20.具有近期发生脑卒中的病史（<6个月），或先前中枢神经系统损伤，持续的神经系统缺陷会影响神经系统评估。 21.严重的内科或者精神疾病可能会影响到方案依从性和对治疗的耐受性的情形。 |
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分子靶向药物的问世，为肺癌开辟了精确治疗新路径，非小细胞肺癌常见的突变有EGFR基因突变、ALK基因重排等，相应的分子靶向抑制剂应运而生。
临床研究显示：使用AZD3759的18例患者中的15例（83％）在基线具有可测量的脑转移病灶，并确认疗效，14例PR，1例CR，颅内靶病灶中位最佳缓解百分数：-54％（-100％至0）
因此，在国内40多加中心开展AZD3759-003II/III期临床试验已经批准，正在进行非小细胞肺癌脑转移患者招募。
