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早读 | 种类众多的他汀,细说8点大不同!

 wangxuehui000 2020-07-18





高脂血症是最常见的不良生活方式带来的现代生活病,指血清中总胆固醇(TC)或低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)升高,或同时存在高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低。

调节血脂药物的作用是使TC、LDL-C、TG水平降低,轻度升高HDL-C。他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,属于调节血脂药。


他汀类药物口服后,在体内被水解成β羟基酸代谢物而发挥作用,抑制羟甲基戊二酰辅酶还原酶。该还原酶可催化羟甲基戊二酰辅酶A转化为甲基戊酸(胆固醇的前体物),从而使内源性胆固醇合成减少。胆固醇合成减少可触发肝脏代偿性地增加LDL的摄取,使血脂下降,降低血浆TC、LDL-C的水平,同时也能降低TG的水平,增加HDL-C。


临床常用的他汀类药物有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀等。由于每种他汀类药物的化学结构不同,其理化性质也各有特点,在药理作用、适应证、用法用量、不良反应等方面各有差异。



代次不同

第一代药物包括洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀。

  • 洛伐他汀最初自土曲霉菌培养液中分离而得。

  • 辛伐他汀是通过对洛伐他汀进行结构改造后得到的半合成品。二者均为非活性内酯环型药物,脂溶性较强,本身无活性,需要在体内代谢成相应的开环结构后才能起效。

  • 普伐他汀亦是通过对洛伐他汀的结构改造而得,但以盐的结构存在,属于开环羟基酸型,水溶性较强,本身即为活性药物。



第二代药物包括氟伐他汀,是第一个全人工合成的他汀类药物,结构与前三种他汀类明显不同,是以氟苯取代吲哚环的甲羟戊酸内酯而得的衍生物,无需代谢转化,就具有药理活性。


第三代药物为人工合成的对映体,包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。

  • 阿托伐他汀与氟伐他汀一样,均含有氟苯环和氮杂环。二者与洛伐他汀和辛伐他汀相比,水溶性增加,脂溶性降低。

  • 瑞舒伐他汀为氨基嘧啶衍生物类,亦兼有水溶性和脂溶性。

  • 匹伐他汀是新一代他汀类药物,通常以钙盐的形式存在,于2009年在我国上市,该药在他汀类药物基本结构中引入氟苯基和环丙基烷基侧链,更加增强了调节和改善HMG-CoA 抑制剂的作用。



水溶性、吸收率不同

洛伐他汀和辛伐他汀的结构是内酯环3型,亲脂性较强,口服吸收率低,须在肝脏中水解成为开环羟基酸型,才能发挥药理作用。

有些药物受食物影响,与食物同服可增加吸收。普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀的结构是开环羟基酸型,水溶性较强,而且氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀兼具脂溶性和水溶性,具有较高的吸收率,一般不受食物影响。



适应证不同

① 洛伐他汀和辛伐他汀用于原发性高胆固醇血症,也用于合并有高胆固醇血症和高甘油三酯血症,而以高胆固醇血症为主的患者。

② 普伐他汀降低胆固醇的作用较明显,但对甘油三酯基本没有降低作用。

③ 氟伐他汀具有直接抑制动脉平滑肌细胞增殖,延缓内膜增厚的功能,用于饮食控制无效的高胆固醇血症。

④ 阿托伐他汀用于原发性高胆固醇血症、混合型高脂血症或饮食控制无效的杂合子家族型高胆固醇血症患者。

⑤ 瑞舒伐他汀用于高脂血症和高胆固醇血症。

⑥ 匹伐他汀用于高胆固醇血症,家族性高胆固醇血症。



用法和用量不同

① 用法

肝脏合成脂肪多在夜间进行,药物的血浆峰浓度与达峰时间与脂肪合成峰时间同步,有助于提高疗效。


洛伐他汀、辛伐他汀的血浆峰浓度出现于服后1~4小时,其半衰期短,约为1~4小时,两者又属于亲脂性内酯环型结构,食物可提高药物的生物利用度,因此服用时间为晚餐时最佳。


普伐他汀的半衰期约为1.5~2小时,氟伐他汀的半衰期约为0.5~1.2小时,匹伐他汀的半衰期约为4小时,三者兼具脂溶性和水溶性,口服不受食物影响,因此三者的服用时间为睡前服用。


阿托伐他汀与瑞舒伐他汀的半衰期约为20小时,两者的吸收也不受食物影响,因此服用不受时间和食物限制,一日内任何时间服用均可。


② 用量

  • 洛伐他汀剂量:一日一次20 mg;

  • 辛伐他汀剂量:一日一次10 mg;

  • 普伐他汀剂量:一日一次10~20 mg;

  • 氟伐他汀剂量:一日一次20 mg;

  • 阿托伐他汀剂量:一日一次10 mg,起始剂量每天10 mg,最大剂量每天80 mg;

  • 瑞舒伐他汀剂量:一日一次5~40 mg,开始治疗时应从5 mg开始,需要时增至20~40 mg,不宜开始时直接用40 mg;

  • 匹伐他汀剂量:一日1~2 mg。




作用强度不同

在有效剂量(10~40 mg)时,辛伐他汀使LDL-C降低30%~40%,普伐他汀降低20%~30%,阿托伐他汀降低40%~50%,瑞舒伐他汀降低55%~65%,匹伐他汀1 mg即可使LDL-C降低30%。



肌肉不良反应风险不同

临床研究中,使用他汀类药物治疗时,患者的肌肉症状发生率为1.5%~3%。


他汀类药物按脂溶性和水溶性分类的话,洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀属于脂溶性他汀,普伐他汀、瑞舒伐他汀属于水溶性他汀。其中,亲水性的他汀对骨骼肌的影响较小。



对肝肾功能影响不同

洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀口服后主要经肝脏代谢和消除,因此肝病史患者应慎用。而轻、中度肾功能不全者无须调整剂量。


氟伐他汀是他汀类中唯一主要经CYP 2C9代谢的药物。


普伐他汀不经肝细胞酶(CYP 3A4)代谢,经双通道清除,对于肝肾功能不全者可以代偿改变代谢途径而清除,因此适用于肝或肾功能不全者。


瑞舒伐他汀经肝肾代谢,适用于轻度肝肾功能不全者。


匹伐他汀经肝脏代谢,肝功能异常者慎用。


值得一提的是,无论哪种他汀类药物,不良反应发生率有随剂量增加而增加的趋势,使用过程中需要予以注意。



与其他药物相互作用有异同

普伐他汀代谢不需要肝药酶参与,因此药物相互作用发生率最低。瑞舒伐他汀、匹伐他汀与其他药物的相互作用发生率也较低,匹伐他汀的环丙基侧链使其避免经过CYP 3A4 代谢,仅有极少部分经 CYP 2C9 代谢。而相反,辛伐他汀、洛伐他汀的药物相互作用发生率最高。


胺碘酮:此药通过肝药酶 CYP 3A4 代谢,不宜与辛伐他汀、洛伐他汀同时使用。


钙拮抗剂:维拉帕米、地尔硫卓与此类药物相互作用明显,不宜合用。


大环内酯类抗生素:红霉素、克拉霉素与他汀类药物相互作用明显,前者可能与增加胃肠运动有关,后者则通过竞争肝药酶而产生相互作用,不宜合用。


贝特类降脂药:吉非罗齐与他汀类药物的相互作用远较非诺贝特常见。


唑类抗真菌药:氟康唑、伊曲康唑及伏立康唑均可增加他汀类潜在的毒性,不宜合用。


有的他汀经CYP 3A4代谢,如阿托伐他汀,会竞争性增加其他经此酶代谢药物的血药浓度。为避免此类相互作用,可更换为不经此酶代谢的他汀类,如氟伐他汀,或错开药物给药时间。


与葡萄柚汁是否有相互作用不同。葡萄柚汁含有抑制细胞色素CYP 3A4的成分,能够增加经细胞色素CYP 3A4代谢药物的血药浓度。服用辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀时,避免饮用葡萄柚汁,常规饮用量(<1.2 L)的葡萄柚汁对其他他汀类药物的影响较小。有研究表明,橙汁也有类似影响,需引起注意。

本文来源:好医师

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