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【内镜后治疗方针对比变化】
【以下为重点问题解答版】 【前言】 在针对早期胃癌的内窥镜治疗呈现迅速扩散的现状下，日本消化器官内窥镜学会在日本胃癌学会的协助下，于2014年制定了《针对胃癌的ESD/EMR指南》，作为用新的科学方法制定的基本指南。在该领域中，证据水平较低的较多，必须根据共识来决定推荐度。研究正在增加。根据新的见解，关于适应·术前诊断·手法·根治性的评价·偶发症·术后长期经过·病理这7个范畴，发行了修订后的第2版，作为现在的方针。
建议的强度和证据级别：
1:强烈推荐 2:弱推荐（建议） 否:不能明确推荐或无法确定推荐强度
A:对效果的推定值有很强的确信（基于很强的根据） B:效果的推定值有中等程度的确信（基于中等程度的根据） C:对效果的推定值的确信是有限的（基于弱的根据） D:几乎不能确信效果的推定值（基于非常弱的根据）
I 适应症 1.基本思路 诊断为早期癌时，研究内窥镜治疗或外科治疗（evidence level B，推荐度1） 通过对胃癌进行内窥镜治疗，有助于改善生命预后和生活质量(QOL)，另外，比较内窥镜治疗和外科手术，没有明确显示两者在生命预后和QOL上存在差异的研究。 淋巴结转移的可能性极低，病灶位于能够一并切除的大小和部位时，原则上进行内窥镜治疗（evidence level B，推荐度1） 在内窥镜治疗中，由于胃被保存，因此，即使不等待比较试验，内窥镜治疗与外科治疗相比，推测QOL更好，因此，对于通过内窥镜治疗获得根治的可能性较高的病灶，进行内窥镜治疗。具体的肿瘤因子的适应可分为:绝对适应症，扩大适应症，相对适应症。
cT1a(M):粘膜内癌（术前诊断） cT1b(SM):粘膜下层浸润癌（术前诊断） UL:溃疡（瘢痕） 2.绝对适应症 淋巴结转移的危险性估计不到1%，指获得与外科胃切除相同长期效果的病变。 EMR/ESD的绝对适应症为【长2 cm以下的UL0的肉眼粘膜内癌（cT1a），分化型癌】；ESD的绝对适应症为【①长2 cm以上的UL0的cT1a，分化型癌，②长3 cm以下的UL1的cT1a，分化型癌，③长2 cm以下的UL0的cT1a，未分化型】 在针对胃癌的ESD/EMR指南2014年版中，作为ESD的扩大适应症被处理的病变（局部复发病变除外），根据JCOG0607以及JCOG1009/1010的多机构共同前瞻性临床试验的结果，被编入了ESD的绝对适应症中。 3.扩大适应症 如上所述，在针对胃癌的ESD/EMR指南2014年版中，根据肿瘤因子被认为是扩大适应症的病变全部被编入了绝对适应症中。但是，假设今后将进行以新的扩大适应范围为目标的研究，虽然推测淋巴结转移的危险性不到1%，但对于长期预后缺乏证据的病变被定义为扩大适应症。随着ESD技术的稳定，再次ESD的安全性，有效性也在提高，因此，仅限于分化型癌。 如果是第一次ESD/EMR时的绝对适应症，并且根治度为内窥镜根治度（endoscopic curability:eCura）C-1，之后因粘膜内癌而局部复发的病变，则可以作为ESD的扩大适应症来处理（evidence level C，推荐度2） 4.相对适应症 标准治疗为外科胃切除的早期胃癌的一部分，虽然治愈率下降，但是通过内窥镜治疗有根治的可能性。另外，术前诊断的不确定性如“术前诊断”项目中详细叙述的那样，特别是pT1b的正确诊断率不充分。因此，对于不满足内窥镜治疗的绝对适应，扩大适应范围条件的早期胃癌，有时也会考虑到患者的状况和诊断意义而适用内窥镜治疗。 II 术前诊断 1.用于确定适应症的诊断 为了决定ESD/EMR的适应，有必要诊断（1）组织型，（2）大小，（3）壁浸润深度，（4）是否合并溃疡（evidence level D，推荐度1）
癌的组织型（分化型癌vs.未分化型癌）的诊断，原则上是通过活检组织诊断来进行的。虽然也有报告称通过内窥镜在某种程度上可以推测出组织型诊断，但是还没有充分的证据。原则上，参照内窥镜钳子活检的病理组织诊断来进行癌的组织型诊断。
用通常的内窥镜观察法测量的大小存在误差。由于很难正确测量大小，因此最终在判明切除标本的组织学观察结果后判定大小。
合并溃疡的诊断，在癌巢中，根据明显的活动性溃疡或溃疡瘢痕的观察结果来进行。从病理组织学上讲，溃疡被定义为Ul-II以下的粘膜缺损。在术前的内窥镜观察中，活动性溃疡是指除浅糜烂外，伴有某种程度深度的白苔的开放性溃疡。另外，治愈期或瘢痕期的溃疡，在有集中于1点的粘膜或褶皱集中的观察结果时，被定义为溃疡。
早期胃癌的壁浸润深度诊断，原则上是通过通常的内窥镜观察进行，推荐并用靛胭脂色素法。通常在通过内窥镜观察早期胃癌的壁浸润深度诊断困难的情况下，超声波内窥镜有时作为辅助诊断是有用的。 2.决定切除范围的诊断 切除范围诊断原则上是使用并用色素散布法的通常内窥镜观察，或者使用并用图像强调观察的扩大内窥镜（evidence level B，推荐度1） 在癌的水平范围诊断中，原则上使用最普及最简便的色素法并用的通常内窥镜诊断。有报告称，如果以能够适应ESD的早期胃癌为对象使用本方法的话，约80%的病变都能进行水平方向范围诊断。 一部分分化型癌和未分化型癌的范围诊断，仅靠内窥镜观察是很困难的，希望从病变周围进行活检，参照病理诊断。 III 手法 ESD的绝对适应病变，以及ESD的适应扩大病变在EMR中很有可能是不完全切除，因此应该不是EMR，而是进行ESD（evidence level B，推荐度1） EMR和ESD，以及EMR之间，ESD之间的治疗效果的差异，虽然还没有通过随机对照试验进行验证的研究，但是，一般情况下，通过变位分析显示，ESD能够得到比EMR更好的一次性切除率。另外，如果肿瘤尺寸超过长径1cm，EMR中的一次性切除率就会比ESD明显降低。 关于ESD/EMR时的围手术期管理，参照日本消化器官内窥镜学会毕业后教育委员会编的消化器官内窥镜手册修订第2版和日本消化器官内窥镜学会的各种指南进行。 Ⅳ 根治性评估 用局部因子和淋巴结转移危险因子评价内窥镜的根治度（evidence level B，推荐度1）
* :一次性切除且仅限于HM0，VM0，Ly0，V0的情况 pT1a(M):粘膜内癌（病理诊断） pT1b(SM):粘膜下层浸润癌（病理诊断） UL:溃疡（瘢痕）所见 1.内窥镜根治度A（eCuraA）:治愈切除 与外科切除时的预后相同的长期效果得到了验证。肿瘤被一并切除，UL0的情况下，①不论肿瘤直径如何，分化型癌占优势，pT1a，HM0，VM0，Ly0，V0.或者②在长2 cm以下的未分化型优势下，pT1a，HM0，VM0，V0. 但是，关于未分化型成分混在一起的分化型癌病例的证据现在还不充分，在①中，未分化型成分长径超过2cm的作为eCuraC-2。 2.内窥镜的根治度B（eCuraB） 虽然现在还没有取得充分的长期效果，但是可以期待根治。肿瘤被一并切除，长径在3cm以下的分化型癌占优势，pT1b1（SM1）（指粘膜肌层未满500μm），HM0，VM0，Ly0，V0。但是，SM浸润部分中有未分化型成分的情况参照eCuraC-2。 3.内窥镜的根治度C（eCuraC） 针对胃癌的ESD/EMR指南这是2014年版中相当于非治愈切除的概念。不符合上述eCuraA，B中的任何一个的情况，有残留的可能性。其中，将分化型癌的一次性切除中只有侧方断端或分割切除偏离eCuraA，B标准的情况作为eCuraC-1，其他情况作为eCuraC-2。
eCuraC-1的情况下，转移的危险性很低，不仅仅是追加外科切除，根据情况，对患者进行知情同意后，再ESD，烧灼法，无治疗经过观察也可以成为选项。但是，1）长径在3cm以下，分化型优势，pT1a，UL1；2）长径在3cm以下，分化型优势，pT1b1（SM1）的情况下，再次检查内窥镜，发现残留的大小和标本内的大小合计超过3cm的情况下，或者SM浸润部出现分割切除或断端阳性的情况下，原则上是追加切除的对象。 eCuraC-2考虑到转移·复发的风险，原则上成为追加外科切除的对象（eVidence level C，推荐度1） 在因某种原因不实施追加外科切除的情况下，有必要参考以下所示的淋巴结转移频率的报告等进行根治性的评价，在充分说明复发时根治困难的可能性等的基础上，得到患者的同意。淋巴结转移频率方面，未发现脉管创伤时的淋巴结转移频率的报告例如Table 3所示。
另外，根据1,101人的胃ESD后追加外科切除病例的研究，有报告称，通过对长径超过3cm，深部断端阳性，静脉创伤，pT1b2（SM2）以下的情况分别给予1分，淋巴管创伤的情况给予3分的合计分数进行评分，可以将淋巴结转移风险分层（Table 4）
V 并发症 作为代表性的偶发症，有出血和穿孔，根据登记了约1万件的多设施前瞻性研究，报告了后出血为4.4%，输血为0.7%，术中穿孔为2.3%，迟发性穿孔为0.4%，偶发症引起的紧急手术为0.2%。另外，作为频率低但应该留意的偶发症，有关于狭窄，肺炎，空气栓塞的报告需要警惕。 1.术中出血的对应 对应ESD/EMR中的出血是极其重要的。特别是在ESD中，不妨碍其后切除的止血钳的凝固处理是第一选择。根据情况不同，夹闭法，局部注射法也是一种选择。 2.预防后出血 对切除后的溃疡面残存的血管进行适当的预防处理（evidence level C，推荐度1） 据报道，ESD后出血是针对切除后溃疡面残存的血管，通过使用止血钳等进行血管凝固处理，从7.4%下降到3.2%。另一方面，过度的血管凝固处理有迟发性穿孔的危险，需要注意。 ESD/EMR后，投用酸分泌抑制剂（evidence level B，推荐度1） 从预防后出血的观点来看，可以不进行ESD/EMR后的第二次内窥镜检查（evidence level B，推荐度1） 3.穿孔的对策 ESD/EMR中穿孔时，首先考虑内窥镜的闭锁（evidence level B，推荐度1） VI 术后长期观察 1.治疗后的病程观察 在切除后的病理诊断中，即使在内窥镜根治度A（eCuraA）的情况下，也以发现异时性多发胃癌为主要目的，进行上消化道内窥镜检查（evidence level B，推荐度1） 关于病程观察的间隔，在日本胃癌学会编的胃癌治疗指南（医师用）第5版中，对于内窥镜根治度A（eCuraA），推荐通过每年1～2次的上消化道内窥镜检查进行病程观察，但是，对于每年1次和2次的内窥镜检查进行病程观察进行比较的报告还没有。 有报告称，通过每年1次的内窥镜检查进行病程观察，异时性多发胃癌的95%以上可以通过ESD/EMR进行治疗。关于病程观察的结束时间，在内窥镜治疗后234例的病程观察（中间值5年）中，有报告显示，经过10年以上，异时性多发癌的发生风险就会降低。 但是，有报告显示，在更多病例的长期（观察期间中间值6.8年）结果中，异时性多发癌的发生频率持续上升，其中也发生了异时性多发胃癌导致的死亡病例。治愈切除时，不需要诊断有无局部残留复发的内窥镜检查。由于发生异时性多发胃癌的风险，每年需要进行1次左右的内窥镜检查。 在切除后的病理诊断中，内窥镜的根治度B（eCuraB）的情况下，除了上部消化道内窥镜检查之外，还希望通过腹部超声波检查，CT检查等调查有无转移（evidence level C，推荐度2） 水平断端阳性或者分割切除中，局部复发，特别是水平断端阳性距离在6 mm以上，肿瘤长径在2 cm以上，局部复发的风险很高。 在切除后的病理诊断中，在内窥镜的根治度C-1（eCuraC-1）中，不进行追加外科切除而选择过程观察时，通过上消化道内窥镜检查进行慎重的过程观察（evidence level C，推荐度2） 2.幽门螺杆菌除菌 在3个随机对照试验及其变位分析，以及包括观察研究在内的变位分析中，有报告显示，早期胃癌内窥镜治疗后病例的异时性多发胃癌的发生频率通过幽门螺杆菌·幽门螺杆菌除菌显著降低。 幽门螺杆菌感染阳性病例中，推荐进行除菌（evidence level A，推荐度2） 但是，从多数随机化比较试验和变位分析的结果来看，即使在除菌后，异时性多发癌的发生也不为零，由于其发生风险长期持续，因此，除菌后也需要留意异时性多发胃癌的发生，进行定期的上消化道内窥镜检查。 VII 病理 1.切除标本的处理 1）新鲜标本的伸展和贴在台板上 在底板（泡沫塑料，橡胶板，软木板）上使用虫针将新鲜标本伸展到与内窥镜观察时的肿瘤直径不矛盾的程度，粘膜面朝上贴在底板上。
新鲜切除标本在砧板上用虫针适当伸展，粘膜面朝上迅速贴在砧板上 2）福尔马林固定 把新鲜标本迅速浸泡在10%福尔马林中进行固定。固定时间以室温下约24～48小时为易。福尔马林每次都使用新品。 3）固定标本的切割 为了能够从组织学上观察病灶边缘和水平断端距离最短的部分，加入最初的分割。接着，以2.0～3.0 mm的间隔平行于最初的分割线进行分割（推荐度1） 4）拍照 为了重建（映射）肿瘤的范围·壁浸润深度以及未分化型癌混合部位，最好拍摄分割状态下的固定标本的肉眼照片（推荐度2）
a:在距离水平断端最近的病灶上设定切线（图中的虚线），对于该切线垂直地加入最初的切割。 b:以2.0～3.0 mm的间隔平行地加入最初的分割线。添加尺度，拍摄分割状态下的固定标本的肉眼照片。然后，在各切片上加上编号。 c:加入分割状态下的固定标本。利用该重建图测量长径。图中的箭头表示薄切开始方向，切片1表示从切片2~8的对侧切薄。 2.记载病理结果的方法 病理诊断报告书中应该记载的项目包括肿瘤的占位部位，肉眼型，大小，组织型，未分化型癌的分布，壁浸润深度，癌巢内溃疡并存的有无，脉管创伤的有无，切除断端的评价。 1）肿瘤的占位部位，肉眼型 以胃癌处理规约第15版为准。 2）肿瘤的大小 相当于“还原重建图上肿瘤的最大直径（长径）和与其正交的短径”。 3）肿瘤的组织类型 按照胃癌处理规约第15版进行分类。 癌细胞巢内存在多个组织类型时，按照面积优势的顺序，对各组织类型全部进行记载（例如:tub1>pap>por）（推荐度1） 本指南中，高分化管状腺癌，中分化管状腺癌或乳头腺癌占优势的胃癌为分化型癌；把低分化腺癌，印戒细胞癌或者粘液癌占优势的胃癌作为未分化型癌。 4）组织类型heterogeneity 在分化型癌和未分化型癌混在一起，各自范围明确的病例中，再构筑未分化型癌的存在范围，测量·记载该部分的长径。如果未分化型癌存在于癌巢内的多个地方，则测量各自的长径，并记录将其合计起来的数值。 但是，未分化型癌的占有面积极小，在再构图上很难测量其长径的情况下，要记录其存在。另外，分化型癌和未分化型癌混杂在各种程度，表层以分化型癌为主，但深层也有由未分化型癌构成的，在这种情况下，要将该范围整体看作未分化型癌。
a:重新构建未分化型癌的存在范围，测量该部分的长径。b:当未分化型癌存在于多个地方时，测量各自的长径（x，y，z），并记录将其合计后的数值。 5）浸润深度的判定 根据癌浸润所涉及的最深层来判定胃壁浸润深度，用T分类来记载。另外，在本指南中，Tis用pT1a(M)来表示。即使癌在置换粘膜下异位性胃腺的同时发育到粘膜下组织，不伴随明显间质浸润的部分全部用pT1a(M)来表示。 另外，在比癌巢的连续浸润部的最深部更深的部位确认到脉管创伤时，将存在脉管创伤的层作为壁浸润深度记载。例如，即使连续浸润部的最深部是粘膜肌层，如果粘膜下组织的1个部位确认到明显的淋巴管创伤图像，则将壁浸润深度标记为pT1b(SM)。 在粘膜下组织浸润癌中，测量从粘膜肌层下端到最深部（癌浸润最深的部分）的距离（μm），将其实测值不足500μm的情况判定为pT1b1（SM1），将以上的情况判定为pT1b2（SM2）。 上述距离，使用目镜下的目镜测量仪进行测量。另外，当由于癌的浸润导致粘膜肌层断裂，消失时，以最表层为起点测量到最深部的距离。 另外，癌巢内的溃疡瘢痕导致粘膜肌层不清晰，但癌局限于覆盖瘢痕部的再生粘膜内，未发现明显向粘膜下组织浸润时，判定并标记为pT1a(M)。 另一方面，癌浸润到瘢痕部粘膜下组织时，以连接接近该部位的既存粘膜肌层的假想线为起点，测量到最深处的距离，判定是pT1b1（SM1）还是pT1b2（SM2）。另外，使用抗desmin抗体进行粘膜肌层的鉴定是有用的。 6）癌巢内的溃疡或溃疡瘢痕的判定 在根治性评价中是必须的检索项目。在癌巢内确认有溃疡或溃疡瘢痕时记为pUL1，未确认时记为pUL0 。通常，在pUL1中Ul-II的瘢痕几乎都是从粘膜肌层的断裂部开始，伴随着粘膜下组织全层性且未扩展的纤维症。 另一方面，由活检引起的活检瘢痕被认为是局限于粘膜肌层正下方狭窄范围内的纤维化灶。但是，在纤维化消失的Ul-II瘢痕中，有时会苦于与活检瘢痕的区别。在这种情况下，将其作为pUL1处理。 7）脉管侵袭的判定 在内窥镜切除标本的病理诊断中，脉管有无创伤的检索结果成为追加外科切除的判断依据，因此： 希望并用特殊染色来判断脉管有无创伤（推荐度2） 淋巴管的鉴定中使用D2-40的免疫组织化学染色，静脉的鉴定中使用弹性纤维染色（Elastica van Gieson染色和Victoria-blue/Hematoxylinn-Eosin重染色）是有效的。 另外，即使是粘膜内癌，在怀疑是脉管创伤的情况下，最好进行上述的特殊染色并进行检索（特别是未分化型癌混在一起的情况）。在发现淋巴管创伤的情况下标记为Ly1，在没有发现淋巴管创伤的情况下标记为Ly0，在发现静脉创伤的情况下标记为V1，在没有发现淋巴管创伤的情况下标记为V0。 8）切除断端的判定 切除断端有水平断端(HM)和垂直断端(VM)。在这些切除断端发现肿瘤组织时，分别标记为pHM1，pVM1，未发现时标记为pHM0，pVM0。 一般来说，切除残端的组织因切除时的高频通电·烧灼而受到各种程度的伤害。受到严重伤害的现有粘膜上皮细胞与肿瘤细胞容易混淆，因此需要注意。在无法评价切除残端是否暴露肿瘤组织时，用pHMX，pVMX来表示。
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