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内皮糖萼是血管内皮上的一层带有负电荷的网状胶质内衬。最早由 1966 年 Luft 等人第一次通过透射电子显微镜观察到血管内皮糖萼，它是通过数个骨架分子与内皮相连的，骨架分子主要包括蛋白多糖及多糖蛋白以及透明质酸、硫酸角质素、硫酸皮肤素、硫酸软骨素、肝素以及硫酸乙酰肝素等在人和动物体内广泛存在的 6 种糖胺聚糖成份。此外，糖萼组成了一个网络，将来自血浆及内皮的可溶性分子相整合，这一层可溶性组分和流动的血液之间存在动态平衡，持续地影响糖萼组成的厚度[1-4]。 人体正常的糖萼层在血管腔内发挥多种作用包括：提高内皮细胞对 NO 的利用度，减少氧化应激，降低血管通透性，有利于血管内外胶体渗透压的维持，抑制血小板粘附，调节凝血因子，抑制白细胞粘附及血细胞渗出等等[3]。 糖萼层的破坏或丢失可引起一系列病理生理学改变，其中尤以血栓形成风险及炎症状态的激活最为显著，这两种状态的激活可级联引起后续的病理状态的改变，从而导致诸如慢性静脉疾病、动脉粥样硬化性改变以及糖尿病相关血管并发症等等[5]。有研究证实，2 型糖尿病患者内皮糖萼体积呈显著减少[6]。透析患者内皮糖萼层也呈显著受损的状态[7]。 近年来对糖萼层的研究逐渐成为学术热点，这些研究很多都集中在肾脏损伤伴随的糖萼层的变化以及补充糖萼层对蛋白尿情况的改善等。  舒洛地特是一种天然的糖胺聚糖混合物，由猪肺、肝或肠粘膜中被提取精制，包含硫酸肝素和硫酸皮肤素两个主要成分，可拮抗凝血因子 Xa 及肝素辅助因子 IIa，具有抗血栓形成、抗炎、修复血管内皮糖萼层进而保护血管内皮细胞等作用。在治疗下肢静脉曲张导致的皮肤溃疡方面效果显著，近年来也逐渐被应用于糖尿病肾脏病领域，但对其治疗对肾脏预后的影响仍存在争议。 基础研究 基础研究方面，2000 发表的一项体外实验研究证实，加用舒洛地特后的糖尿病个体，其肾小管上皮细胞外基质中 III 型胶原的表达呈显著减少，且 TGF-β1 的表达呈同步减低[8]。2015 年的一项体外实验也同样证实，同安慰剂组比较，舒洛地特组可显著减少 TGF-β1 的表达[9]。 此外，舒洛地特在血管腔内具有较强的抗炎活性，一项回顾了国内外多项体内、体外实验研究的回顾性分析曾详尽阐述舒洛地特的抗炎活性：提高 SOD 活性、提高肝素生长因子 FGF-1 的表达、降低活性氧的释放、降低 MMP9 的表达及活性、降低 TNF-α 的表达、降低 IL-1β、IL-6、IL-8 等细胞因子的释放，以及降低 CRP 的活性等等[10]。 临床研究 临床研究方面，2002 年发表的 Diabetic Nephropathy and Albuminuria Sulodexide Study（Di.N.A.S）[11]，系一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验，其结果显示，在 223 例 1 型或 2 型糖尿病伴有微量白蛋白尿或更晚期（CKD 分期）肾脏病的患者中，舒洛地特（由猪肠粘膜中提取）组患者的白蛋白排泄率明显降低，而且与 CKD 分期和使用血管紧张素转换酶抑制剂无关，结果显示应用舒洛地特治疗 4 个月后疗效最佳。 当然也有相反的试验结论得出，一项随机、双盲、安慰剂对照研究(SUN-MACRO)[12]，就提出了不同的结论。该试验纳入 1,248 例 2 型糖尿病肾脏病患者，所有患者均为 CKD3 - 4 期，24 h 尿蛋白定量大于 900 mg，且均已接受最大化 RAS 拮抗剂治疗。以基线血肌酐翻倍、发生终末期肾病或血肌酐大于 6 mg/dl 为复合终点。结果显示舒洛地特（由猪肺和猪肝中提取）对糖尿病肾脏病无肾脏保护作用。 但分析后发现，该研究存在一些不足。首先原计划招募 2,240 名患者，但在招募了 1,248 名患者后提前终止了研究，导致出现 Ⅱ 类统计学错误的几率大大增加；其次，纳入的患者 CKD 分期较晚，2 组的平均 eGFR 为 31.4 ml/min，由于更晚期的糖尿病肾脏病进入 ESRD 的速度可能会比其他疾病（比如高血压肾病、IgA 肾病等）要更快，选择的研究对象可能存在偏倚，无法有效观察到研究药物的疗效；另外与 Di.N.A.S 研究不同的是，本研究中舒洛地特是由猪肺和猪肝中提取，是否影响研究结论需要进一步临床研究明确。最后糖尿病肾脏病为临床诊断，可能并非单纯包含唯一的「糖尿病肾病」，还可能合并其他疾病，也可能影响该研究的结论。 近期有研究者做了关于舒洛地特治疗糖尿病肾病的效果的 Meta 分析。其中 Rui Li 等人[13]的纳入 10 项临床研究的Meta分析中，共计 2,770 例糖尿病肾脏病，结果显示，在舒洛地特组中，220 人(17.7%)的白蛋白排泄率至少降低了50%，而安慰剂组只有 141 人(11.5%)（OR 3.28, 95%CI:1.34-8.06, P=0.01）。该 Meta 分析提示，舒洛地特在糖尿病伴有微量和大量蛋白尿患者中，具有肾脏保护作用。 2016 年的另外一项囊括 6 项研究的荟萃分析同样支持舒洛地特不仅可降低 AER，还可降低 24 小时蛋白尿[14]。 总 结 综上所述，对血管内皮糖萼层的修复，为将来治疗糖尿病肾病提供了很有潜力的治疗新靶点。尽管目前指南中尚缺乏足够的推荐力度，但国内外多项研究以及多家医院已经开展的临床成果，展示并证实了从修复糖萼层的角度给予糖尿病肾病患者进行治疗，可带来较大的临床获益。 未来糖尿病肾脏病的治疗，也应该从「一刀切」的时代过渡到「精准」的新时代。舒洛地特作为一种新型治疗糖尿病肾病的药物，其在糖尿病肾病中的治疗角色也应该更加精准，不能一直做屋里的大象，而是要勇敢的走出来，让大家看清其潜力及作用，以期为糖肾患者带来更多更实际的好处及获益。 本文作者 张周沧 北京大学国际医院 参考文献 1．Martin Fronius & Wolfgang G. Clauss. Mechano-sensitivity of ENaC: may the (shear) force be with you.Eur J Physiol. 2007,455:775–785 2．Bernhard F,Daniel Chappell,et al. Therapeutic strategies targeting the endothelial glycocalyx: acute deficits, but great potential.Cardiovascular Research. 2010, 87:300–310 3．Meuwese, Marijn C,et al. Measuring endothelial glycocalyx dimensions in humans: a potential novel tool to monitor vascular vulnerability. J Appl Physiol.2008,104: 845–852, 4．Okada et al. Three-dimensional ultrastructure of capillary endothelial glycocalyx under normal and experimental endotoxemic conditions. Critical Care.2017,21:261 5．F. DE FELICE1, F. MEGIORNI2, I. PIETRANTONI3,et al. Sulodexide counteracts endothelial dysfunction induced by metabolic or non-metabolic stresses through activation of the autophagic program. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 2019,23: 2669-2680 6．L. N. Broekhuizen & B. A. Lemkes & H. L. Mooij & M. C. Meuwese ,et al.Diabetologia .2010,53:2646–2655 7．Vlahu CA. Damage of the Endothelial Glycocalyx in Dialysis Patients. JASN. 2012,23(11):1900-8 8．Ceol M, Gambaro G, Sauer U et al. Glycosaminoglycan Therapy Prevents TGFb 1 Overexpression and Pathologic Changes in Renal Tissue of Long-Term Diabetic Rats. J Am Soc Nephrol.2000,11: 2324–2336 9．Bancha Satirapoj etal. Effect of Sulodexide on Urinary Biomarkers of Kidney Injury in Normoalbuminuric Type 2 Diabetes: A Randomized Controlled Trial.Journal of Diabetes Research Volume 2015. 10．Mannello1 et al. Sulodexide Down-Regulates the Release of Cytokines, Chemokines, and Leukocyte Colony Stimulating Factors from Human Macrophages: Role of Glycosaminoglycans in Inflammatory Pathways of Chronic Venous Disease. Current Vascular Pharmacology, 2014, 12, 173-185 11. Gambaro G, Kinalska I, Oksa A, et al. Oral sulodexide reduces albuminuria in microalbuminuric and macroalbuminuric type 1 and type 2 diabetic patients:the Di.N.A.S. randomized trial. J Am Soc Nephrol 13: 1615–1625, 2002 12．Packham DK, Wolfe R, Reutens AT, et al; Collaborative Study Group. Sulodexide fails to demonstrate renoprotection in overt type 2 diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2012;23(1):123–130. 13．Rui li, Jing Xing, Xaojing Mu, et al. sulodexide therapy for the treatment of diabetic nephropathy, a meta-analysis and literature review. Drug Des Devel Ther. 2015 Dec 3;9:6275-83. 14．Hong-Xia Shang,Jun-Yu Zhao, Xue Shen,et al. The efficacy and safety of sulodexide in patients with diabetic nephropathy: a meta-analysis of randomized controlled trials .Int J Clin Exp Med 2016;9(7):12481-12491 责任编辑丨夏莲 |
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