四种SGLT2抑制剂心血管结局试验PK，结局是......

自2008年美国食品药品监督管理局（FDA）新规：“降糖药物需要提供在心血管高危人群中以心血管事件为终点并不少于2年的临床研究”出台以来，多项钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂（SGLT2i）的心血管结局试验（CVOT）频传喜讯，恩格列净、卡格列净和达格列净均被证实具有心血管获益。因此，SGLT2i家族新成员——Ertugliflozin备受关注，下面我们一起来看看2020年ADA年会公布的Ertugliflozin最新CVOT研究（VERTIS CV研究），以及与其他SGLT2i研究结果有何差异。

VERTIS-CV研究最新结果，Ertugliflozin心血管安全性良好，心衰获益显著

VERTIS-CV研究是一项国际3期、随机、平行组研究，旨在确定Ertugliflozin与安慰剂相比的心血管安全性。该研究纳入了来自34个国家的8246名2型糖尿病（T2DM）患者，患者年龄在40岁及以上（平均年龄64岁）；有明确的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）史；T2DM平均病程为13年；平均HbA1c为8.2%；平均估算的肾小球滤过率（eGFR）为75ml/min/1.73m2；其中有22%的参与者eGFR≤60ml/min/1.73m2[1]。

这些患者被随机分配至Ertugliflozin 15mg组（n=2747）、Ertugliflozin 5mg组（n=2752）或安慰剂（n=2747）组，接受每日一次的治疗。主要研究终点为主要心血管不良事件（MACE）（包括心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中）[1]。

结果显示，Ertugliflozin与安慰剂组的总体MACE发生率相似（11.9% vs.11.9%，HR 0.97；95%CI，0.85-1.11）（图1）。关键次要复合终点[心血管（CV）死亡或心衰住院]，两组也未出现显著差异（HR 0.88；95%CI，0.75-1.03，P=0.11）；但是分开来看，Ertugliflozin虽未能显著降低CV死亡风险，但可显著降低心衰住院风险30%（2.5% vs. 3.6%；HR=0.7；95%CI，0.54-0.9，P=0.006）（图1）。肾脏相关复合终点（肾脏相关死亡、透析、移植或血清肌酐加倍）HR为0.81（95%CI，0.63-1.04），但未达到显著差异，有待进一步亚组分析（图1）[1]。

图1. VERTIS CV主要和次要终点结果

VERTIS-CV试验结果证实，在心血管高危2型糖尿病患者中，Ertugliflozin在MACE事件方面显示出与安慰剂非劣性，满足了FDA的要求。

多项CVOT对比，SGLT2i之间存在异质性

到目前为止，四个SGLT2i的心血管安全性研究：EMPA-REG OUTCOME研究（恩格列净）[2]、CANVAS研究（卡格列净）[3]、DECLARE-TIMI 58研究（达格列净）[4]、VERTIS CV研究（Ertugliflozin）[1]心血管终点结果都已经公布，那么不同SGLT2i之间的心血管终点获益是否一致呢？我们一起进行比较。

EMPA-REG OUTCOME研究显示[2]，恩格列净可显著降低MACE、心血管死亡和心衰住院风险（图2）；CANVAS研究显示[3]，卡格列净可显著降低MACE和心衰住院，但在降低心血管死亡风险方面无显著差异（图2）；DECLARE-TIMI 58研究[3]、VERTIS CV研究[1]分别显示，达格列净和Ertugliflozin均可显著降低心衰住院风险，但在降低MACE和心血管死亡风险方面无显著差异（图2）。

综上所述，在四个SGLT2i都看到了一致的HF获益基础上，恩格列净心血管获益全面，是唯一同时降低MACE事件，心血管死亡，全因死亡的SGLT2i。基于全面和夯实的心血管获益，美国商业卫生保健数据库的分析显示，从2013-2018年恩格列净处方量增加51.7％（起始比例从13.9%升至65.6％；P＜0.001）是医生最青睐的SGLT2i[5]。根据各公司年报数据也发现，恩格列净是处方量第一的SGLT2i。

图2. 四项SGLT2i研究的心血管终点结果（浅绿：有显著差异；浅黄：无显著差异）

既往有人认为，恩格列净之所以被证实为唯一能够降低T2DM患者心血管死亡的SGLT2i，基于其研究人群100%合并ASCVD，而其他研究的人群合并ASCVD的比例仅40%-65%。那么，这个推断是否成立呢？通过比较多项SGLT2i研究的基线特征，我们发现EMPA-REG OUTCOME和VERTIS-CV研究均纳入100%合并ASCVD的人群（表1），然而Ertugliflozin并未显著降低心血管死亡风险，恩格列净则可显著降低心血管死亡风险38%，因此对于恩格列净降低心血管死亡的风险基于研究人群合并ASCVD的猜测不成立。恩格列净更全面的心血管获益基于SGLT2i类效应之上的特有的优势。

表1. 多项SGLTi研究人群的基线特征

恩格列净保护心血管的独特优势源自哪里？

我们推测，恩格列净优于其他SGLT2i的心血管保护基于其特有的药理学性质和多方面的心血管保护。首先，药理学方面，SGLT2i这类药物具有相同的母核，但侧链取代基存在差异（图3）[6]，这种结构的微小差异可能导致药物疗效的差异。恩格列净对SGLT2受体的选择性是达格列净的2倍，卡格列净的10倍，是一种高选择性的SGLT2抑制剂，可避免靶外不良效应和潜在临床风险[7]。

图3. 四种SGLT2i的化学结构

其次，EMPA-HEART研究证实了恩格列净对心血管的多方面获益。该研究纳入2型糖尿病合并冠心病的患者[8]，与安慰剂比较，恩格列净治疗6个月可显著降低平均左室质量指数（校正后差值−3.35g/m2；95%CI，-5.9--0.81g/m2，P=0.01）（图4A）、动态收缩压降幅（校正后差值-6.8mmHg，95%CI，-11.2--2.3mmHg，P=0.003）、舒张压降幅（校正后差值-3.2mmHg，95%CI，-5.8--0.6mmHg，P=0.02）和红细胞压积升高（P=0.0003），这可能部分解释了EMPAREG结果中观察到的有益心血管结局。

另外，动物实验显示[9]，恩格列净可降低NLRP3（核苷酸结合结构域样受体蛋白3）炎症活化（图4B），从而延缓心衰患者心功能不全的恶化。该研究进一步指出[9]，恩格列净有益心脏的效应，与酮氧化增加无关，与身体成分的变化无关，与尿钠增加无关，而是通过以钙依赖的方式减弱NLRP3炎症小体激活而引起的心脏炎症，且HFpEF和HFrEF模型中都可以观察到，即使在没有糖尿病的情况下也可能有助于治疗心衰。

图4. （A）: EMPA-HEART研究中，恩格列净治疗对左室质量指数的影响；（B）: HFrEF小鼠中，恩格列净对NLRP3标志物（Nlrp3、Caspase-1、Nfkb和Tnfa）转录水平的影响

总结

VERTIS-CV研究最新结果显示，Ertugliflozin在MACE方面非劣效于安慰剂，心血管安全性良好，同时显著降低心衰住院风险30%。四项SGLT2i心血管获益结果比较显示，四个SGLT2i均可证实心衰获益，然而恩格列净心血管获益全面，是唯一同时降低MACE事件，心血管死亡，全因死亡的SGLT2i。这可能源于SGLT2i类效应之上恩格列净的独特优势，有待后续进一步研究。

参考文献

1. The VERTIS CV Trial. Presented in 2020 ADA.

2. Wanner C et al. N Engl J Med 2016;375:323.

3. Neal B et al. N Engl J Med 2017;377:644.

4. Dave CV, et al. Diabetes Care. 2020 Feb 10.10. pii: dc191943. doi: 10.2337/dc19-1943.

5. Wiviott S et al. N Engl J Med 2018;DOI: 10.1056/NEJMoa1812389.

6. https://pubchem.ncbi.nlm./.

7. Grempler R. Diabetes Obes Metab 2012;14:83.

8. Circulation. 2019 Nov 19;140(21):1693-1702.

9. Circ Heart Fail. 2020 Jan;13(1):e006277.

EM-CN-100892，有效期至2021年7月13日。