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在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的余韵中，PETRARCA研究的主要研究者德国曼海姆大学医学中心的Ralf-Dieter Hofheinz教授连线北京大学肿瘤医院沈琳教授、李子禹教授、张小田教授、彭智教授，中山大学肿瘤防治中心邱海波教授、邱妙珍教授，以及天津肿瘤医院邓婷教授，就2020 ASCO大会报告的胃及胃食管结合部癌抗HER2治疗的相关研究展开了讨论。【肿瘤资讯】整理讨论要点，以飨读者。 *文中提及的曲妥珠单抗指“赫赛汀”   完整访谈请戳↓↓↓ 李子禹教授：有两个问题请教Ralf教授。第一个问题，我个人很想知道PETRARCA研究中关于新辅助治疗后临床评估的具体内容，经过4个疗程术前治疗后是否有患者获得完全临床缓解的情况；第二个问题，研究中报告了并发症发生率、死亡发生率等数据，我注意到再手术率两组均是10%左右，您是否了解这些患者再手术的原因？ Ralf教授：第一个问题，所有患者均于治疗前采用CT和超声分期，术前1周再次评估，临床完全缓解率比较低。临床上经常看到有残留的肿瘤，病理评估却是完全缓解，所以临床完全缓解和病理完全缓解并不具有可比性，所以PETRARCA研究并没有对临床完全缓解进行过多评估，也没有对术中大体标本改变和病理改变进行比较，因为通常在完成化疗3周后，有些所谓的肉眼可见的肿瘤，病理显示是完全缓解，所谓的肿瘤组织其实是纤维组织和炎症。 关于第二个问题，的确有一些患者进行了再手术，其中至少一半是因为解剖结构切除不充分所致。 张小田教授：我个人认为PETRARCA研究非常成功，但遗憾的是研究没能最终完成，也没有得出生存数据。首先我想知道，对于HER2阳性患者，您以后还会进行哪些围手术期治疗的临床研究？第二个问题是关于免疫检查点抑制剂，MSKCC研究采用CAPEOX+曲妥珠单抗+帕博利珠单抗治疗似乎很成功，但KEYNOTE-585研究还没有给出最终证据，您在临床实践中会不会使用免疫治疗？第三个问题，PETRARCA研究背景介绍时，您提到了一项Ⅱ期研究采用曲妥珠单抗+FLOT进行治疗，疗效也不错，您为什么要选择双靶治疗+FLOT的治疗方案呢？ Ralf教授：从临床角度看，PETRARCA研究提早终止的确很遗憾，主要是因为JACOB研究证明了该治疗方案在转移性疾病中的阴性结果，所以即便我们投入了很多精力，PETRARCA研究也不得不终止。最遗憾的是两项研究虽然采用的治疗方案相同，但治疗环境并不相同，这是很大的问题。 胃食管结合部肿瘤的放疗仍是需要明确的问题，35%胃食管结合部肿瘤HER2阳性，这些患者的放疗和靶向治疗也是有待解决的问题，阴性结果的RTOG研究回答了部分问题。我个人希望能开启一项新研究，小型研究即可，设立三个研究组，目的是明确HER2阳性胃食管结合部癌是需要一种抗体与化疗联合治疗即可还是需要两种抗体的联合治疗。从我们的FLOT+曲妥珠单抗的Ⅱ期研究数据以及PETRARCA研究数据看，我个人认为两种抗体的联合治疗更有可能胜出，至少pCR率与乳腺癌可以达到相似的程度。所以希望能开展新的临床研究对这一问题进行重新评估。目前临床实践中不能采用这种方法进行围手术期治疗，这在德国是不允许的，现在还是采用FLOT方案进行治疗。 张小田教授：除了MSI-H外，您怎样看待PD-L1表达、EBV阳性这些标志物？对于这些比较特殊的患者，您会不会使用免疫检查点抑制剂？ Ralf教授：目前有多项研究正在探讨抗HER2治疗联合免疫治疗的作用，我个人认为需要在化疗基础上联合免疫治疗+抗HER2治疗，单独免疫治疗+抗HER2治疗不会有太好的疗效。德国有一项研究就采用了完全无化疗的免疫治疗+抗HER2治疗，该研究现已完成，近期将公布结果。我个人认为，即便想要发展无化疗的免疫治疗+抗HER2治疗，那也至少需要在免疫治疗+抗HER2治疗基础上，加用几个周期的化疗。 张小田教授：最后一个问题，在欧洲FLOT三药方案是标准，在其他地区则是以CAPEOX等其他方案为主。如果在化疗基础上加用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或是免疫检查点抑制剂或是放疗，您认为三药化疗方案会否致患者无法耐受？ Ralf教授：曲妥珠单抗+FLOT治疗耐受性很好，阿替利珠单抗+FLOT治疗耐受性也很好，这些数据均已在ASCO上报道过，但目前尚不清楚曲妥珠单抗+阿替利珠单抗+FLOT治疗或其他类似治疗的耐受性如何，我个人认为可能会较好耐受，但目前的确没有这方面的研究。我们认为紫杉类药物围手术期治疗效果很好，因为FLOT研究已清楚地显示了良好的无病生存和总生存结果，所以即便是老年患者也会给予紫杉类药物治疗，但要求ECOG≤1分，所以FLOT治疗时70岁的患者需要ECOG≤1分。 邱海波教授：我们看到了PETRARCA研究结果，非常感兴趣，但也觉得遗憾。作为外科医生，我也非常关心围手术期的安全，尤其是并发症和围手术期死亡方面，PETRARCA研究结果显示，再次手术率两组均为10%~13%，围手术期死亡率约2%~3%，请问这是临床实践的真实水平还是因为这部分患者局部偏晚期，化疗后增加了围手术期风险？ Ralf教授：很难理解为什么会有这种不同，但我认为发病率和死亡率是可接受的，尤其在德国是可接受的，这与FLOT研究及一系列研究的结果均很相似。我知道，在中国有很低的发病率和死亡率，但对于西方外科医生而言，患者患有糖尿病等一系列健康问题，所以这个数据是可接受的，而且与过去10~15年中FLOT方案治疗的数据也基本保持一致。研究中还有2/3胃食管结合部肿瘤的患者接受了经胸手术，这些就是德国或是西方外科医生的现实。所以很难用你们很好的数据与之相比。 彭智教授：中国和欧洲的食管癌病理类型有很大不同，中国主要是食管鳞癌，欧洲主要是腺癌，您能谈谈食管癌HER2表达的情况吗？ Ralf教授：研究中我们纳入了腺癌患者，包括SIEWERT1、2和3型以及胃癌，排除了所有的鳞状细胞癌，尽管标准有所不同。在转移性疾病时，食管腺癌和远端胃腺癌的HER2表达并无不同，在德国是这样，大部分欧洲地区也是这样。 彭智教授：Ⅱ期PANTHERA研究中采用曲妥珠单抗+帕博利珠单抗+化疗，带来很高的客观缓解率（ORR），延长了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），同时我们知道KEYNOTE-062研究采用帕博利珠单抗+化疗也获得很好的生存数据，所以您怎样看待KEYNOTE-811研究？ Ralf教授：抗HER2+抗PD-1的联合治疗非常有前景，在ASCO期间我并没有特别关注PANTHERA研究，但会后我注意到了这项研究，惊讶于这项研究为何只是一个poster，我个人认为这个研究中的治疗方案非常有前景，它的肿瘤控制率超过了95%，出人意料的好。不过这项研究是来自韩国，与欧洲研究结果有时会有不同。我们目前也在进行一项研究，联合抗HER2和抗PD-1治疗，虽然数据尚未成熟，但肯定不如PANTHERA研究结果这么好。所以我非常希望能开展一项小型研究，比较化疗+抗HER2治疗、化疗+抗PD-1治疗、化疗+抗PD-1治疗+抗HER2治疗的不同，不过小型研究存在可信误差。KEYNOTE-811研究对于部分患者是很好的一项研究，我也很期待这项研究结果。 邓婷教授：乳腺癌有越来越多的靶向HER2的治疗药物，其中一些对胃癌同样有治疗作用，我个人认为DS-8201是很重要的一个抗HER2药物，ASCO会议上报道了该药在乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌中的治疗研究。虽然我不知道为什么这个药物对如此多的肿瘤都有如此好的疗效，但我知道研究中多数患者都是在二线治疗后接受的DS-8201治疗，ORR超过40%。此外，研究中还设有HER2为0或1的研究组，这些患者的FISH结果我想一定是阴性，因为没有蛋白表达，对于这类肿瘤DS-8201的疗效有待确认。接下来的治疗研究应是DS-8201用于二线治疗或是一线治疗，在这些研究中要更多关注治疗副作用。 最后我想提一个问题：对于NGS检测发现的HER2突变，如肺癌和乳腺癌中都有HER2活性突变，此时应当如何处理？ Ralf教授：这个问题很难回答。我想你们可能会有更多经验，因为中国有更多的胃癌患者。我回顾过去这些年的病例时，的确发现有患者因为HER2突变而发生HER2过表达。不过我不知道德国在这方面有进行相关研究，不知道中国有没有对这种少见现象进行过研究，有没有可用于治疗的药物或治疗策略。 沈琳教授：在中国的确发现一些患者为HER2突变，这些患者对曲妥珠单抗联合化疗治疗耐药，我们多采用吡咯替尼进行治疗，这是一种与拉帕替尼相似的小分子TKI类药物，不过治疗反应率很低。在一项转化性研究中发现，当使用吡咯替尼治疗时，肿瘤的其他途径异常活跃，如cyclinD1的表达明显增高，所以在抗HER2治疗基础上加用CDK抑制剂，可能会有较好的治疗反应，目前这项研究正在进行中。 另外，DS-8201与RC48这两种靶向HER2的ADC药物，其治疗反应率并不相同，我们发现RC48研究中有更多患者为≥3线治疗，甚至是≥5线治疗，约有50%患者至少是三线治疗，所以RC48的治疗反应率是否真正低于DS-8201，我个人认为需要更多数据证明，单纯从某一个研究就得出哪个更好的结论有些草率，同时我们也需要寻找标志物以更好地选择患者。 彭智教授：临床实践中很多HER2阳性患者一线抗HER2治疗失败，您认为二线治疗的发展方向怎样？ 邱妙珍教授：一线治疗进展后，DS-8201和RC48的研究显示，ADC药物是HER2阳性疾病非常有前景的治疗药物。临床实践中，如果HER2阳性患者曲妥珠单抗+化疗治疗失败，我会优选参加与上述研究相类似的临床研究，如果没有临床研究可选，我会使用二线治疗如紫杉醇或三线治疗抗PD-1治疗或是阿帕替尼。 下面我也有两个问题想要请教。第一个问题是关于DS-8201，我们知道既往的日本研究显示，约70%的患者一线曲妥珠单抗+化疗治疗后，HER2过表达转阴，所以不推荐二线再次使用曲妥珠单抗。DS-8201研究并未在一线治疗后重新活检确认HER2表达状态，研究数据却显示了很高的治疗反应。所以ADC药物治疗时是否应进行再次活检？ 彭智教授：临床实践中，有些患者很难重新进行活检，所以我们不得不采取其他手段如ctDNA或是CTC方法进行HER2评估，大约30%患者丢失HER2过表达。无论如何，重新活检非常重要，不但可以评估HER2过表达情况，同时还可以评估其他遗传学改变，如c-MET扩增、AKT活化和PTEN丢失等。所以如果有可能应给患者再活检确认HER2过表达状态，这对于后续抗HER2治疗非常重要。 邱妙珍教授：PANTHERA研究显示，抗HER2治疗+抗PD-1治疗非常有前景，我的第二个问题是，这种良好的疗效是源于HER2阳性肿瘤微环境不同于HER2阴性肿瘤，还是因为曲妥珠单抗与抗PD-1抗体治疗间有协同作用？ Ralf教授：看到PANTHERA研究结果时，人们一定会产生一种想法，就是两种抗体间存在相互增强的作用。不过我个人认为很难判断究竟是什么原因导致如此大的治疗获益率，至少目前无解。我不知道现在有没有关于PANTHERA研究的重新活检研究以明确HER2状态的转化，不过我们正计划在新辅助治疗中进行相关研究，通过重新活检明确发生的变化，因为新辅助治疗后患者会接受手术治疗，这样就可以获得完整的标本，由于HER2表达的异质性，所以手术标本评估优于活检标本，有时活检标本不能完全代表肿瘤的真正状态，因此新辅助治疗特别适合做这种HER2状态转化的研究，同时也非常适合前面提到的那些有关联合治疗中存在的问题的研究。但目前至少在德国还没有开展这种研究，因为研究很复杂，花费也很多。不过这的确是一种很好的研究选择，可以发现药物的治疗作用，同时还能明确药物的耐药机制，从而使得我们的临床工作更容易。而转移性疾病的研究中，我们只能通过活检来验证我们的工作。所以中国的同行们如有可能可以开展这种研究。 研究介绍 【摘要4502】PETRARCA随机Ⅱ期临床最终结果：围手术期曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合FLOT vs FLOT方案治疗HER2阳性的可切除食管胃腺癌可显著提高pCR率和淋巴结阴性率 Perioperative trastuzumab and pertuzumab in combination with FLOT versus FLOT alone for HER2-positive resectable esophagogastric adenocarcinoma: Final results of the PETRARCA multicenter randomized phase II trial of the AIO PETRARCA是一项前瞻性、多中心、随机、研究者发起的试验，计划为Ⅱ/Ⅲ期研究，旨在评估在FLOT治疗中加入曲妥珠单抗（tras）和帕妥珠单抗（per）治疗HER2阳性可切除的食管胃腺癌（EGA）患者的疗效。入组患者按1∶1随机分到4个周期术前和术后FLOT方案（多西他赛，奥沙利铂，亚叶酸钙，5-FU）组（A组）或FLOT方案联合tras和per，随后9个周期tras/per（B组）。  PETRARCA研究设计 共有81例患者被随机分配，A组41例，B组40例。tras/per可显著提高pCR率（A组12%；B组35%；P=0.02）和病理淋巴结阴性率（A组39%；B组68%）。两组的R0切除率（A组90%；B组93%）和手术并发症（A组43%；B组44%）相近。中位无病生存期（DFS）分别为26个月和尚未达到（HR=0.58，P=0.14）。在22个月的中位随访时间后，中位OS仍未达到。A组和B组的24个月DFS率和OS率分别为54% vs 70%（DFS），77% vs 84%（OS）。在毒性方面，tras/per组出现更多的3级不良事件（75% vs 85%），尤其是腹泻（5% vs 41%）和白细胞减少（13% vs 23%）。 【摘要4500】RTOG 1010研究：曲妥珠单抗联合三联疗法治疗HER2过表达食管腺癌未改善DFS Trastuzumab with trimodality treatment for esophageal adenocarcinoma with HER2 overexpression: NRG Oncology/RTOG 1010 RTOG 1010是一项开放性、随机Ⅲ期试验，旨在确定曲妥珠单抗联合三联疗法是否能提高HER2过表达食管腺癌患者的DFS。研究纳入新诊断的T1N1~2、T2~3N02食管腺癌（上至25cm，下至5cm）患者。所有患者接受紫杉醇+卡铂化疗（C）、放疗（XRT）后手术。患者随机1∶1接受或不接受如下治疗：术前同步放化疗（CXRT）期间曲妥珠单抗4mg/kg w1、然后2mg/kg qw×5周期、然后6mg/kg术前单次及术后q3w×13周期。 203例HER2阳性患者入组。存活患者的中位随访时间为5.0年，CXRT+曲妥珠单抗组2年、3年和4年的DFS率分别为41.8%、34.3%和33.1%，CXRT组分别为40.0%、33.4%和30.1%（log-rank P=0.85）。CXRT+曲妥珠单抗组的中位DFS为19.6个月，CXRT组为14.2个月（HR=0.97）。CXRT+曲妥珠单抗组的中位OS为38.5个月，CXRT组为38.9个月（HR=1.01）。三联疗法增加曲妥珠单抗治疗后，相关毒性（包括心脏事件）无显著增加。 【摘要4513】DESTINY-Gastric01：DS-8201用于多线治疗后进展的晚期胃或胃食管结合部腺癌，较化疗显著改善ORR和OS Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma: A randomized, phase II, multicenter, open-label study (DESTINY-Gastric01) 研究纳入经≥2线治疗后进展的HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）胃癌患者，按2∶1随机接受DS-8201 6.4mg/kg q3w（n=125）或化疗（n=62；伊立替康55例，紫杉醇7例）。所有患者先前均接受过抗HER2治疗。两组的ORR分别为51.3%（61/119; 11 例完全缓解，50例部分缓解）和14.3%（8/56，均为部分缓解；P＜0.0001）。中位缓解持续时间（DOR），11.3个月 vs 3.9个月；中位PFS，5.6个月 vs 3.5个月 （HR，0.47；P = .0003）。OS显著延长（中位OS，12.5个月 vs 8.4个月；HR，0.59；P =0.0097）。12个月OS率为 52.1% vs 28.9%。≥3级不良事件发生率分别为85.6%和56.5%。DS-8201组12例患者发生药物相关性间质性肺病，1例药物相关性死亡。 【摘要3081】PANTHERA研究：抗HER2+抗PD-1+化疗一线治疗HER2阳性晚期胃癌，肿瘤退缩率高达95.3% Targeting HER2 in combination with anti-PD-1 and chemotherapy confers a significant tumor shrinkage of gastric cancer: A multi-institutional phase Ib/II trial of first-line triplet regimen (pembrolizumab, trastuzumab, chemotherapy) for HER2-positive advanced gastric cancer (AGC) 治疗方案：帕博利珠单抗200mg IV d1，曲妥珠单抗6mg/kg（6mg/kg负荷量后）d1，卡培他滨1000mg/m2 bid d1~14，顺铂80/m2 d1；q3w。研究纳入43例患者，中位随访16.1个月。肿瘤退缩率高达95.3%，ORR 76.7%（完全缓解率16.3%，部分缓解率60.5%，转化手术率4.6%），疾病控制率（DCR）97.7%。中位PFS和中位OS分别为8.6个月和18.4个月，DOR 10.8个月，6个月PFS率76.7%。30例患者进展后有83.3%接受了后续化疗。无MSI-H/dMMR患者，无EBV阳性患者。PD-L1状态、转移器官和基线肿瘤负荷与生存无关。TMB与PD-L1表达和生存均不相关。≥3级治疗相关不良事件发生率74.4%，其中3~4级中性粒细胞减少发生率为39.5%。≥3级免疫相关不良事件为10%。 基于该研究的方案，Ⅲ期KEYNOTE-811研究正在进行中。 |
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