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自2016年始，免疫治疗开辟了晚期胃癌治疗的新征程。从三线治疗ATTRACTION-2研究到一线治疗的多项临床试验证实了免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂）的加入为胃癌患者带来了生存的延长。随着免疫治疗的广泛应用和深入探索以及PD-L1表达检测的普及，临床中会因PD-L1表达情况有所困惑。如何根据PD-L1表达来选择是否使用免疫治疗或是选择哪种免疫药物，已成为现阶段讨论的热点话题。基于此，本文梳理了PD-L1表达指导下的晚期胃癌免疫一线治疗相关临床研究。 中国人民解放军总医院肿瘤医学部 肿瘤内科 本文作者：中国人民解放军总医院肿瘤医学部 苟苗苗 PD-L1表达阴性 CheckMate 649研究[1]是纳武利尤单抗联合联合或不联合伊匹木单抗+化疗对比化疗用于晚期胃癌/胃食管结合部癌/食管腺癌一线治疗的全球多中心研究，分为3个队列，其中2个队列对比了纳武利尤单抗联合化疗（NIVO+化疗）与化疗的疗效。总共纳入1581例, 其中免疫治疗组148例患者PD-L1联合阳性评分（CPS）＜1，化疗组143例患者PD-L1 CPS＜1。在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报道的基于CPS的疗效亚组分析中CPS＜1人群NIVO+化疗组总生存（OS）为13.1个月，化疗组OS为12.5个月，HR=0.92，P值未见统计学差异，无进展生存（PFS）也未见明显差异（8.7个月 vs 8.1个月）。但该组人群中NIVO+化疗的客观缓解率（ORR）高于单独化疗（51% vs 41%）。该研究提示，全球人群中，PD-L1表达阴性的患者免疫一线治疗疗效欠佳，但免疫治疗可提高肿瘤退缩。 ATTRACTION-4（ONO-4538-37）研究[2]是纳武利尤单抗联合化疗对比化疗用于未经系统治疗的晚期或复发胃癌/胃食管结合部癌。在日本、韩国、台湾地区130家中心开展，肿瘤细胞PD-L1表达＜1%的患者占84%。纳武利尤单抗联合化疗组（NIVO+化疗）中位PFS显著优于对照组：10.45个月 vs. 8.34个月，HR=0.68（0.51～0.90），P=0.0007；中位OS分别为17.45个月 vs. 17.15个月，HR=0.90 (0.75～1.08), P=0.257, 组间无显著性差异。进一步亚组分析发现，PD-L1表达＜1%的患者PFS和OS均能从NIVO+化疗中获益，甚至这部分人群的OS高达18.33个月。该研究结果提示，至少在亚洲人群中PD-L1阴性的患者可以从免疫+化疗方案中获益。 针对中国人群的ORIENT-16研究是国内首个证实PD-1抑制剂联合化疗一线治疗晚期胃癌总体人群显著延长生存的Ⅲ期临床研究。ORIENT-16研究中，16%的患者PD-L1表达阴性，但目前这部分亚组分析结果尚未公布，我们也期待在中国人群中，PD-L1表达阴性的患者能够从信迪利单抗联合化疗中获益。CT5研究的其中一个队列评价了特瑞普利单抗治疗晚期胃腺癌的抗肿瘤活性和安全性，胃癌一线队列中83.3%的患者为PD-L1表达阴性，接受特瑞普利单抗联合XELOX方案治疗后仍得到57%的ORR和5.8个月的中位PFS，在9.5个月随访结束时，中位OS尚未达到。此外，探索替雷利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期/转移性食管鳞状细胞癌或胃癌/胃食管结合部腺癌的RATIONALE 205研究最新结果公布，其中纳入的15例胃癌/胃食管结合部腺癌患者中也能看到PD-L1低表达患者的入组，此外，卡瑞利珠单抗联合CapeOX序贯或联合阿帕替尼用于晚期胃癌一线治疗的Ⅱ期临床研究中，PD-L1 CPS≤1（n=13）组也观察到了ORR率提升至61.5%，PFS为5.7个月, OS为14.9个月。相信后续会有更多中国人群数据告诉我们晚期PD-L1表达阴性患者是否适合免疫治疗。 PD-L1表达阳性 KEYNOTE-062研究[3]为探索帕博利珠单抗联合或不联合化疗对比化疗用于晚期胃/胃食管结合部腺癌的全球临床试验。在CPS≥1，单药帕博利珠单抗组（P组）对比化疗组（C组）的中位OS分别为10.6 个月vs. 11.1个月（P=0.162）。但是帕博利珠单抗联合化疗（P+C组）对比C组的中位OS分别为12.5个月 vs. 11.1个月，无统计学差异（P=0.046）；亚洲人群与全球人群相比：CPS≥1和CPS≥10患者，P组OS显著获益。所以，帕博利珠单抗联合化疗对于PD-L1表达阳性的晚期胃癌一线治疗未优于单纯化疗，但是免疫单药效果至少不差于化疗。CheckMate 649研究[1]中，PD-L1 CPS≥1患者占82%左右，免疫治疗组641例，在PD-L1 CPS≥1的人群中NIVO+化疗对比化疗的OS更优（14.0个月vs.11.3个月，HR=0.77（0.64～0.92），P＜0.0001，同样PFS也获得延长（7.5个月 vs. 6.9个月）。ATTRACTION-4研究中，肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的患者占16%，亚组分析显示，PD-L1≥1%的患者采用NIVO+化疗治疗的生存获益反而不如单纯化疗组。ORIENT-16研究中84%患者为PD-L1表达阳性，在这部分患者中信迪利单抗联合化疗死亡风险下降23%，显示信迪利单抗联合化疗可带来显著生存获益。卡瑞利珠单抗联合CapeOX序贯或联合阿帕替尼用于晚期胃癌一线治疗的Ⅱ期临床研究中，CPS＞1的人群，中位OS达到15.7个月，PFS达到7.1个月。综上而言，除帕博利珠单抗外，在其他研究中显示出免疫联合化疗为PD-L1表达阳性晚期胃癌患者带来生存延长。 PD-L1表达CPS≥5 目前，已有多项临床研究能证实PD-L1 CPS≥5的晚期胃癌患者能够从免疫联合化疗中获益。2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会首次报道了CheckMate 649研究[1]中的60% PD-L1 CPS≥5患者使用免疫治疗的疗效，在PD-L1 CPS≥5的人群中，NIVO+化疗对比化疗的OS更优，中位OS提高了3.3个月（14.4个月vs.11.1个月），死亡风险下降29%（HR=0.71, 95%CI 0.59～0.86，P＜0.0001）, PFS延长1.7个月（7.7个月vs.6.0个月）。2021年报道的140例PD-L1 CPS≥5中国患者数据显示，NIVO+化疗（n=69）组ORR率为68%，化疗组（n=71）ORR率为48%。NIVO+化疗组的缓解持续时间长于化疗组（NIVO+化疗组12.2个月[95%CI，7.2个月～18.1个月]；化疗组5.6个月[95%CI，4.4个月～8.3个月]），与所有随机化患者一致。ORIENT-16研究中，CPS≥5患者的OS甚至达到了18.4个月，与对照组相比，延长5.5个月，降低34%的死亡风险，疾病进展风险降低了37%，将PFS延长了近2个月(7.7 个月vs.5.8个月)。KEYNOTE-062研究中未进行CPS≥5人群分层，统计CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗组（P组）显著优于化疗（C组）（HR=0.69,95%CI，0.49～0.97，P＜0.05）。 小结 免疫联合化疗组和拳在PD-L1阴性患者中疗效尚待更多临床研究探索，尤其是中国人群数据的更多报道。在CPS≥1的PD-L1阳性胃癌患者中，信迪利单抗、纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗明确获益，其他PD-1抑制的相关研究如RATIONALE 305研究、特瑞普利单抗Ⅲ期研究数据也会陆续公布。在PD-L1 CPS≥5的人群中，多项临床研究证明了免疫联合化疗的优势。临床治疗中是否使用免疫治疗以及选择何种免疫治疗药物取决于多种因素，除PD-L1的表达情况外，亦包括患者的体力、年龄、经济、并发症等。因此，单纯PD-L1的表达并非指导胃癌免疫治疗的唯一因素，我们也在不同的临床研究和人群中看到了差异。 [1] Moehler M, Shitara K, Garrido M, et al. Nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma: first results of the CheckMate 649 study. 2020 ESMO, LBA6 . [2] Boku N, Ryu MH, Kato K, et al. Safety and efficacy of nivolumab in combination with S-1/capecitabine plus oxaliplatin in patients with previously untreated, unresectable, advanced, or recurrent gastric/gastroesophageal junction cancer: interim results of a randomized, phase II trial (ATTRACTION-4). Ann Oncol. 2019. 30(2): 250-258. [3] LBA4007 Oral Abstract Session, Sun, 9:45 AM-12:45 PM Pembrolizumab with or without chemotherapy versus chemotherapy for advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma: The phase 3 KEYNOTE-062 study. First Author: Josep Tabernero, Vall d’Hebron University Hospital and Institute of Oncology, Barcelona, Spain . 排版编辑：肿瘤资讯-Jelly |
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