|
胃癌的免疫治疗一直在失败中探索，忐忑中前行。继ATTRACTION-02 和KEYNOTE-059证实免疫疗法单药后线治疗具有显著获益之后，KEYNOTE-059 的探索又为胃癌一线免疫治疗带来了一丝曙光，但是接下来不管是二线治疗的KEYNOTE-061还是一线治疗的KEYNOTE-062均令人大失所望。KEYNOTE-062的结果在2019年ASCO上已经进行了报告，2019年ESMO上更新并报告了MSI-H亚组的数据，研究全文于9月3日在JAMA Oncology上正式刊发并配以同期评论文章。 该研究中，在PD-L1阳性联合分数（CPS）≥1的意向性治疗（ITT）人群中，帕博利珠单抗（以下简称K药）单药治疗的总生存期（OS）不劣于化疗，达到主要终点。然而，K药联合化疗组的OS（CPS≥1或CPS≥10）和无进展生存期（PFS）（CPS≥1）不优于化疗组。KEYNOTE 062的得失成败，在业内引起广泛讨论。 乱花渐欲迷人眼——研究详情梳理 KEYNOTE-062研究是在晚期HER2阴性胃腺癌/胃食管结合部癌（GC/GEJC）一线治疗中使用免疫检查点抑制剂单药或联合化疗的首项全球、随机对照III期研究，旨在评估K药单药或联合氟尿嘧啶和顺铂化疗一线治疗晚期GC/GEJC患者的疗效。这项随机、部分盲态、III期临床试验纳入了来自29个国家的763例PD-L1CPS≥1 、HER2阴性、ECOG评分0-1、未经治疗的局部晚期/不可切除/转移性GC/GEJC患者。 所有患者按1:1:1被随机分为3组：（1）K药单药治疗组（P组，256例）；（2）K药联合氟尿嘧啶/卡培他滨+顺铂化疗组（P+C组，257例）；（3）氟尿嘧啶/卡培他滨+顺铂化疗组（C组，250例）。主要研究终点为OS和PFS，次要研究终点为客观缓解率（ORR）和安全性。 中位随访时间为11.3个月，研究结果显示： 1、P组 vs C组：在CPS≥1患者中，两组OS获益相当；在CPS≥10患者中，P组OS获益优于C组。 1）在CPS≥1患者中，K药非劣效于化疗，两组OS分别为10.6和11.1个月，HR为0.91（99.2%CI 0.69-1.18）。 2）在CPS≥10患者中，K药相比能够带来有临床意义的OS改善，两组中位OS分别为17.4 和10.8 个月，HR为0.69（95%CI0.49-0.97）。 3）PFS分析显示，在CPS≥1的患者中，P组和C组的中位PFS分别为2.0和6.4个月，HR为1.66（1.37~2.01）；在CPS≥10的患者中，P组和C组的中位PFS分别为2.9和 6.1个月，HR为1.10（0.79~1.51）。 4）ORR分析显示，在CPS≥1的患者中，P组和C组的ORR分别为14.8% 和37.2%，中位DOR分别为13.7和6.8个月；在CPS≥10的患者中，两组ORR分别为25.0%和37.8%，中位DOR分别为19.3和6.8个月。 5）在CPS≥1的所有患者人群中，P组的安全性显著优于C组，任意级别不良事件（AE）发生率分别为54.3% 和92.0%；3~4级AE发生率分别为16.9%和69.3%。K药相比化疗能够明显降低毒性反应，提高治疗安全性。 2、P+C组 vs C组：在CPS ≥1和CPS≥10人群中，P+C组相比C组未显著改善OS。 1）OS分析显示，P+C组相比C组对OS的改善没有明显优势。在CPS≥1患者中，两组的中位OS 分别为12.5 和 11.1 个月， HR为 0.85（95% CI 0.70~1.03 ）；在CPS≥10患者中，两组中位OS分别为12.3 和10.8个月，HR为0.85（95% CI0.62-1.17）。 2）PFS分析显示，在CPS≥1的患者中，两组中位PFS分别为6.9个月和6.4个月， HR 为0.84（0.70~1.02）；在CPS≥10的患者中，两组中位PFS分别为5.7个月和6.1个月，HR为 0.73（0.53~1.00）。 3）ORR分析显示，在CPS≥1的患者中，P+C组和C组的ORR分别为48.6% 和37.2%，中位DOR分别为6.8和6.8个月；在CPS≥10的患者中，两组的ORR分别为52.5%和37.8%，中位DOR分别为8.3和6.8个月。 4）在CPS≥1的所有患者人群中，P+C组和C组的任意级别AE发生率分别为94% 和92%，3-4级AE发生率分别为71% 和68%，两组毒性反应相当。 3、亚组分析提示，MSI-H患者中P组的生存获益优于C组 针对PD-L1CPS≥1的MSI-H患者的探索性分析显示，P组未达到中位OS（95%CI，10.7-未达到），C组的中位OS为8.5个月(95%CI，5.3-20.8)，HR为0.29（95%CI，0.11-0.81)；与C组相比，P +C的中位OS也显著延长（未达到；95%CI，3.6-未达到），HR为0.37（95%CI，0.14-0.97)。针对PD-L1 CPS≥10的MSI-H患者，同样观察到这一OS获益趋势。 亚组分析提示，在MSI-H晚期胃癌一线治疗的人群中，无论CPS≥1或CPS≥10，P组较C组患者均具有更加明显的OS受益，且在此人群中，几乎没有生存曲线的交叉现象，充分证明MSI-H患者是胃癌免疫治疗的优势人群。而在单纯化疗组，MSI-H患者的OS为8.5个月，明显短于总人群的11.1个月。因此在免疫治疗占优势的MSI-H患者中，单纯化疗带来的生存受益有待商榷。 最后，研究者总结道，对于CPS≥1的GC/GEJC患者，K药单药疗效不劣于单用化疗，均可改善患者的OS；在CPS≥10的患者人群中，K药相比化疗能够明显提高患者的OS，明显降低治疗相关毒性反应的发生率；K药联合化疗相比单独化疗可取得一定程度的临床获益，且毒性反应可控。 横看成岭侧成峰——六大疑点解析 1、非劣效性存疑？ 与既往数据一致，在PD-L1 CPS≥1的患者中，K药的OS获益与PFS和ORR无直接相关性；与化疗相比，K药组观察到的PFS更短（2个月和2.9个月），ORR更低（15%和25%）。研究者在讨论部分表示，两组接受后续治疗的患者比例相似，提示相对生存获益受到K药的影响。这与抗PD-1治疗可能增强对后续化疗的抗肿瘤反应并延后疾病进展的假设一致。 对此，JAMA oncology同期刊发的评论文章中指出，尽管非劣效性已在统计学上得到证实，但K药在PD-L1 CPS≥1队列中的获益仍然存在疑问。 目前，在Kaplan-Meier曲线尾部，接受K药治疗的CPS≥1的患者中观察到较小的生存优势；具体而言，2年生存率从化疗组的19.2%改善至26.5%。然而，如果将高度免疫敏感[CPS≥10或微卫星不稳定性(MSI)]的患者从CPS≥1组中移除，K药是否仍具有非劣效性或生存获益？这种统计学非劣效性和边际生存期延长是以许多患者在接受K药治疗后出现早期肿瘤进展为代价的——仅53%的患者接受后续化疗。 2、长期生存获益？ 针对PD-L1 CPS≥1的人群，化疗组患者的中位OS与既往GC/GEJC一线治疗全球研究报道一致。K药与化疗的Kaplan-Meier OS曲线分析显示出化疗的早期有利趋势。与此同时，12个月后维持了有利于K药的分离，提示K药的长期生存获益（2年OS率分别为27%和 19%）。这种违反比例风险假设的情况表明，未来的临床实践中有必要采用替代统计方法处理风险随时间的变化。 针对PD-L1 CPS≥10的人群，K药和化疗组的2年OS率分别为39%和22%，K药的缓解持续时间是化疗的3倍，提示持久的生存获益。这些数据与KEYNOTE-061研究一致，证实了PD-L1高表达提示前线治疗选择K药的实用性。 3、生活质量未能改善？ 值得注意的是，尽管K药的毒性作用低于化疗，但未显示生活质量改善。这表明，肿瘤缩小的症状控制可能对患者生活质量至关重要。如果考虑一线免疫单药治疗，通过临床或生物标志物分层确定可能获益的患者人群是关键问题。对接受抗PD-1治疗的化疗难治性GC患者进行的回顾性分析表明，高肿瘤负荷、存在肝转移和低功能状态与较差的生存期和超进展风险相关。其中一些发现在KEYNOTE-062中同样得到验证。 4、亚洲患者结局更优？ K药的生存获益在大多数预先设定的亚组中一致，而亚洲患者的生存获益似乎优于北美、欧洲和澳大利亚患者（预期分析）。在CPS≥10的肿瘤患者中，这种地理差异更加明显，亚洲患者的获益是北美、欧洲和澳大利亚患者的两倍(HR分别为0.40和0.83)。 尽管亚洲以GC为主，西方常合并交界性肿瘤，其病因和预后不同，但潜在的生物学机制是相通的。因此，尚不清楚亚洲患者结局的改善是否与肿瘤、宿主生物学乃至试验入组人群选择相关。在CPS≥10的亚组中，从K药治疗中获益最大的患者特征为亚裔、胃切除史、弥漫性组织学和较小的肿瘤体积。目前研究者正在进一步分析影响亚裔与非亚裔患者结局的因素，以了解哪些患者最有可能从一线免疫治疗中获益。 5、细胞毒药物干扰T细胞活性？ 虽然KEYNOTE-062证实联合治疗改善客观缓解率（P+C组和C组分别为49%和37%），但这种协同作用未转化为CPS≥1或CPS≥10的患者的生存获益。从长远来看，细胞毒性药物的作用是否可能干扰T细胞活性？ 研究提示，持续暴露于抗代谢药物可阻碍T细胞克隆扩增；然而，在KEYNOTE-625研究中并未观察到该效应。尚不清楚KEYNOTE-062中的铂类药物选择是否会影响结局。然而，在NSCLC患者中开展的K药+顺铂和培美曲塞联合方案临床试验以及KEYNOTE-625的MSI队列均未观察到该效应。尚不清楚KEYNOTE-062中的铂类药物选择是否会影响结局：基于体外数据，奥沙利铂是一种更好的K药“搭档”，考虑到假定其诱导免疫原性细胞死亡的作用。 6、更精准的疗效预测标志物？ 亚组分析提示，MSI状态较PD-L1 CPS在预测免疫治疗疗效时，前者权重更高；MSI-H患者中K药单药的生存优势、肿瘤退缩均优于单纯化疗。 评论文章中同样表示，由于许多MSI肿瘤本身具有化疗耐药性，应在任何一线治疗前检测MSI，从而使得胃癌患者免于无效和毒性化疗。此外，在胃癌中，肿瘤突变负荷(TMB)也可能成为比PD-L1更稳健的生物标志物。近期阴性二线KEYNOTE-061试验的事后分析证明，在TMB≥10 mt/MB的患者中，K药的总缓解率为40%。此外，与紫杉醇相比，高TMB肿瘤患者似乎从K药中获得更多的OS获益(HR，0.40；95%CI，0.14-1.17)。  点亮“在看”，好文相伴 |
|
|
