|
继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism，sHPT）是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者钙磷代谢紊乱和维生素D作用减退进行性加重的适应性反应，其特征是甲状旁腺增生和甲状旁腺素（PTH）过度合成和分泌，进而导致骨骼病变，增加软组织和血管钙化的风险，是心血管事件与死亡的重要预测因子。 根据“改善全球肾脏病预后组织”（kidney disease：improving global outcome，KDIGO）的临床指南建议，与肾脏功能衰退相关的体内钙-磷平衡影响所指的矿物质失衡及出现的临床症状，之前被称为“肾性骨营养不良症”，现在被重名命名为“慢性肾脏病—矿物质和骨异常”（chronic kidney disease—mineral bone disease）。 在这种涉及多器官的病理生理状态下，继发性甲状旁腺功能亢进症在其中的某些方面扮演着重要的作用。在继发性甲状旁腺功能亢进症的早期，激素分泌失调引发适应机制来维持体内钙-磷代谢平衡。之后，随着肾功能损害的进一步加剧，机体的紊乱失衡也进一步加剧。若未经正确处理，病理反应链将最终导致甲状旁腺功能失控，引起甲状旁腺增生或形成甲状旁腺腺瘤，进入持续性甲状旁腺功能亢进或三发性甲状旁腺功能亢进状态，同时伴随多种形式的骨质代谢循环及骨外钙化异常。 透析预后与实践模式研究（dialysis outcomesand practice pattern study，DOPPS）提出，高血磷（1.97 mmol/L）、高血钙（2.5 mmol/L）和高PTH（600 ng/L）是心血管事件死亡率的独立危险因素，风险比分别为1.18，1.16，1.21。 肾脏疾病患者生存质量指南（kidney disease outcomes qualityInitiative，K/DOQI）建议慢性肾衰竭引起的SHPT治疗靶目标值为血全段甲状旁腺素（intact PTH，iPTH）150 ~ 300 ng/L，血钙2.10 ~ 2.37 mmol/L（8.4 ~ 9.5 mg/dl），血磷1.13 ~ 1.78 mmol/L（3.5 ~5.5 mg/dl），钙磷乘积< 55 mg2/dl2；对于透析患者要求iPTH应在150 ~ 300 ng/L 且无转移性钙化和骨骼症状。 改善全球肾脏病预后组织（kidney disease：improving global outcome，KDIGO）指南建议CKD 5 期透析患者iPTH 浓度应维持在正常值高限的2 ~ 9 倍（130 ~ 600 ng/L），同时强调关注其动态变化，以便及时调整治疗防止iPTH 浓度超标。另外，其结合DOPPS等研究的循证医学证据，对血钙正常范围上限提高至2.5 mmol/L，但对血磷的要求更为严格，建议CKD 3~5 期患者血磷控制在正常范围内（0.81~1.45 mmol/L）。 高磷血症的防治首先要限制磷的摄入。K/ DOQI 指南推荐慢性肾衰竭患者每天磷摄入量应不超过800 ~ 1000 mg。其次，充分透析是促进磷排泄的重要措施。磷结合剂也是目前临床应用广泛和有效的治疗手段。K/ DOQI建议用于血磷大于2.26 mmol/L（7.0 mg/ dl）的患者，时间不超过4 周。 目前临床上应用最多的是含钙磷结合剂（如碳酸钙、醋酸钙），效果较好，尤其醋酸钙（含元素钙169 mg）比碳酸钙（含元素钙200 ~ 600 mg）的降磷效应强，且不易引起高钙血症。K/DOQI 建议每天摄入元素钙不超过1.5 g，当血钙> 2.63 mmol/L（10.5 mg/dl）禁忌应用钙盐。 盐酸司维拉姆 不含钙和铝制剂，不从胃肠吸收，通过离子交换和氧化结合肠道的磷，可有效降低透析患者的血磷，而不升高血钙。除降磷外，司维拉姆对血脂亦有改善作用。 镧制剂 包括碳酸镧、氯化镧、聚苯乙烯磺酸镧。碳酸镧是一种无钙无铝的磷结合剂，组织吸收少，毒性小，多项临床研究证实碳酸镧能够较好的控制血磷和钙磷乘积，对慢性肾衰竭与透析患者具有很好的疗效和药物耐受性。 碳酸镁 早期研究就已指出，碳酸镁可以结合饮食中的磷酸盐从而降低血磷，但因其致腹泻、高血镁等不良反应未能广泛应用于临床。 含铁磷结合剂 如葡萄聚糖铁、麦芽糖铁、枸橼酸铁胺、右旋糖酐铁等，但由于多数铁剂的磷结合效力较低。所以迄今未能在临床推广应用。 烟酸及其衍生物 为传统的脂代谢调节药物，安全有效，价格低廉。动物实验证明，烟酰胺可通过抑制小肠的钠- 磷共同转运通道而降低血磷水平。 考来替兰（Colestilan） 考来替兰是一种阴离子交换树脂，不为人体所吸收，用于治疗高胆固醇血症。短期应用考来替兰能够有效降低血清磷水平，但其长期疗效有待进一步临床评估。 药用活性炭 药用活性炭主要利用活性炭巨大的表面积产生的强大吸附能力，非特异性地通过肠道吸附尿毒症毒素，从而缓解透析前CKD患者的尿毒症症状。 2005 年公布的“活性维生素D在sHPT中合理应用的专家共识”已经指出：CKD 3 ~ 5 期患者，在血浆iPTH超过相应目标范围时（CKD 3 期> 70 ng/L，CKD 4 期> 110 ng/L，CKD5 期> 300 ng/L），需给予活性维生素D制剂。同时指出，活性维生素D治疗前必须纠正钙、磷水平异常，使钙磷乘积< 55 mg2/ dl2。 临床常用的活性维生素D 有骨化三醇[1，25-(OH)2D3] 和阿法骨化醇[1α-(OH)D3]。骨化三醇可直接作用于甲状旁腺1，25-(OH)2D3 受体降低PTH基因转录，抑制PTH分泌。 维生素D类似物的出现使选择性作用于甲状旁腺抑制PTH分泌，同时不增加肠道钙吸收成为可能。目前在美国上市的帕立骨化醇（paricalcitol）、度骨化醇（doxercalcifer01）以及在日本投入临床的马沙骨化醇（maxacalcitol）又称22-奥沙骨化醇（22-oxacalcitriol），由于作用的组织选择性与甲状旁腺亲和力较高，能够更好的抑制尿毒症患者PTH合成和分泌，同时更少发生高血钙症等不良反应。 钙敏感受体（Ca2+sensingreceptor， CaSR）的发现为研制钙受体激动剂奠定了基础。CaSR感知细胞外液钙浓度，主要在肾脏和甲状旁腺表达。钙受体激动剂可模拟钙的效应，直接激活位于甲状旁腺细胞的与G蛋白耦联的钙敏感受体，从而降低血PTH 水平，降低钙磷乘积水平。 由于其无升高血钙的作用，故可以与维生素D制剂合用，但当血钙低于2.1 mmol/L（8.4 mg/dl）时禁用。临床试验表明，盐酸西那卡塞（cinacalcet hydrochloride）在血液透析患者给药4 h 即可发现血PTH、血钙、血钙磷乘积下降，增加给药剂量这种显著变化则可延长至4 ~ 24 h，并且不受血液透析的影响。 局部疗法即选择性经皮乙醇注射疗法，将乙醇注入结节性增生的甲状旁腺腺体使其破坏，剩下弥漫性增生的腺体则继续给予药物治疗。此外，还有研究报道将1，25-(OH)2D3 直接注入结节性增生的腺体，也取得了一定的疗效。 手术切除甲状旁腺是治疗晚期sHPT的最后手段，临床上包括次全切除、完全切除伴自体前臂移植和完全切除三种术式，通称为甲状旁腺切除术。目前尚需大样本前瞻随机的临床研究来确定最优术式。 参考文献 [1]Moe S, Druecke T, Cunningham J et al(2006) Definition,evaluation and classification of renal osteodystrophy: a position statement from kidney disease: Improving Global Outcome(KDIGO).Kidney Int69:1945. [2]Tentori F, Blaynay MJ, Albert JM et al(2008) Mortality risk for dialysis patients with different levels of serum calcium, phosphorus, and PTH: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study(DOPPS). Am J Kidney Dis 52:519-530. [3]KDIGO (2009) Treatment of CKD-MBD targeted at lowering high serum phosphorus and maintaining serum calcium. Kidnry Int 76(Suppl 113):S50-S69. [4]National Kidney Foundation(2003) K/DOQI clinical practice guidelines for bine metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 42(Suppl 3):S1-S201. [5]Fouque D, Horne R, Cozzolino M et al(2014) Balacing nutrition and serum phosphorus in maintenance dialysis. Am J Kidney Dis 64:143-150. [6]Lindberg JS, Culleton B, Wong G,et al (2005) Cinacalcet HCl, an oral calcimimetic agent for the treatment of secondary hyperparathryoidism in hemodialysis and peritoneal dialysis: a randomized, double-blind, multicenter study. J An Soc Nephrol 16:760-771. |
|
|
