将机器学习应用于神经科学：AD早晚期治疗靶点逐渐清晰！

昵称32772025 2020-07-24

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尽管Aβ在大脑中的聚集被认为是导致记忆减退和其他临床症状的原因，专注开发以修饰Aβ来治疗阿尔茨海默病（AD）的药物临床试验却屡屡失败，提示Aβ也许并不是治疗AD的最佳目标。对生物指标Aβ、tau蛋白和神经退行性病变（A/T/N）的评估一直被用于AD疾病的分类。然而，A/T/N框架里各个指标的失调，是否对贯穿AD疾病的进展有着同等的作用仍未可知。

本研究利用随机森林机器学习的方法分析AD神经影像学创始数据集(ADNI)，结果表明A/T/N生物指标在预测AD进展上展现出了多样化的重要性。其中Aβ和tau的升高可以更好的预测早期的痴呆状态，而神经退行性生物指标，尤其是葡萄糖代谢减退，则可更好的预测晚期痴呆状态。该研究指出，AD治疗或许还需要以疾病分级为导向，以Aβ和tau作为早期AD的靶点，而将葡萄糖代谢作为晚期AD的靶标。该研究由肯塔基大学计算机科学系Nathan Jacobs和神经科学系Ai-Ling Lin团队发表在Communication Biology上。

该研究是神经病学与医学工程跨学科的完美交融，作者选用了随机森林机器学习方法，由于使用多个决策树相结合来产生一致性预测，且在分类中使用的预测变量有着相对重要的排序能力，使得该方法既具有高精度的预测性，又具有很好的解释性。

临床上，AD表现为渐进式情景记忆和执行功能障碍的综合征，范围包括无认知障碍（CU）、轻度认知障碍（MCI）和AD。尽管目前有5种FDA认证的药物来治疗AD症状，尚未改变其进程。在过去的数十年中，AD治疗的发展旨在减少Aβ斑块的化合物上，这些化合物或通过抗体直接靶向Aβ自身，或靶向裂解淀粉样前体蛋白（APP）的酶而减少Aβ的产生。

然而，2002至2012年之间，针对Aβ的临床药物试验99.6%以失败告终，且在2019年，另有2项靶向Aβ的临床药物试验在第三期遭受失败。这种失败率是所有疾病领域中最高的。专注于Aβ的AD候选药物的高失败率表明Aβ可能不是对抗AD的最佳治疗靶标。因此，仔细地分析AD生物标记物及其与临床症状的相关性，为揭示AD病理本质、制定合理的治疗方法并提高患者生活质量提供重要的新见解。

除了Aβ沉积和过度磷酸化tau蛋白的缠结外，AD的特征性病理改变还包括神经退行性病变，如脑萎缩及大脑对葡萄糖的摄取和利用率的异常改变（详见上一期：“Sci ADV: AD 早诊断新方法！港中文联合约翰霍普金斯大学带来突破进展”报道）。

参与者的特征及数据的选择

A/T/N的4个特征检测标志物分别为Aβ影像学参数（18Florbetapir PET）、葡萄糖标记物（18FDG PET）、大脑体积标记物（T1-加强结构MRI）、pTau标记物（CSF）。进一步将这些指标分层为16个特征，其中Aβ的测量来自6个大脑区域-前额叶、扣带回、顶叶、颞叶、楔前叶及海马；葡萄糖摄取数据来自3个脑区-角回、颞叶和后扣带回；体积测定取自6个脑区-脑室、全脑、内嗅皮层、海马、灰质和白质；pTau 水平来自CSF。这16个特征之间，Aβ、FDG和体积测量高度自相关，而Aβ 、pTau与FDG、体积测量成负相关。

表1. 用于特征分析的生物指标。

早期及晚期AD生物指标的相对重要性

对CUvs. LMCI（晚发型轻度认知障碍），LMCI vs. AD，CU vs. AD组别中特征做分析（表2）。结果显示，对3组认知状态分类，前8位特征占据相对重要性的大多数（69.1，75.45和86.74%）。总体来说，Aβ 和 pTau是从正常认知功能向LMCI发展的重要因素，而从LMCI至AD的发展进程中，神经退行性病变，尤其是葡萄糖代谢低下，起着更为重要的作用。同时，葡萄糖代谢低下也可以作为正常认知功能和AD之间的主要区别特征。

表2. 不同认知水平下生物指标的相对重要性。

生物指标与认知表现的相关性

为了解3个参与组与前8项分类特征是否与记忆和执行功能的表现相关联，作者在记忆和执行功能综合评分上对每个特征进行了相关分析。结果表明（图1），随着认知能力从LMCI到AD进展性下降，FDG生物标志物越来越能预测记忆表现。特别是角回FDG，在三个FDG生物标志物具有最高的相关系数，似乎是记忆功能的一个特别重要的预测指标。相似的，FDG生物标志物也越来越多的预测随认知能力下降的执行功能。值得注意的是，CU vs. LMCI组相比，pTau和Aβ-楔前叶与执行功能的相关性更高，而在所有的功能中，pTau与各组执行功能的相关性均最小。

图1. 生物标记物与认知表现的相关性。

生物标记物定量用于预测LMCI和AD

表3表明，各组别前8名特征的排名和相关性分析可以用作预测从CU到LMCI和AD疾病进展的有效生物标志物。研究通过寻求评估每个诊断组中每个生物标志物特征的平均值，并将这些平均值用于这三种认知状态的临床诊断。

表3.用于预测认知状态的生物标记物平均值。

总结与展望

本研究通过提取ADNI数据集中Aβ、pTau、葡萄糖摄取和体积测量这4个AD相关生物指标，利用随机森林机器学习算法评估了A/T/N框架各方面在预测认知CU、LMCI和AD三种进行性认知表现临床状态中的统计重要性。其中Aβ和pTau在预测早期认知障碍中的贡献较高，而葡萄糖摄取则能更好的预测晚期认知障碍（图2）。这些结果可以指导临床医生根据A/T/N生物标记物下的疾病分级做出相关的管理决策，并为药物开发团队针对疾病相应病理生理学变化的阶段设计治疗方法提供理论基础，从而实现对认知障碍患者群体的帮助。