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Meta分析中的异质性(heterogeneity)及其处理原则和方法

2020-07-24  zhangqnh

Meta 分析又称荟萃分析、汇总分析、整合分析,是对具有相同研究题目的多个医学研究进行综合分析。meta分析的目的在于增大样本含量,减少随机误差所致的差异,增大检验效能。一个高质量的Meta分析相当于开展了一个多中心的研究,理想情况下,Meta分析纳入的各项研究均指向同一个结果,即各研究间具有同质性。尽管,我们试图通过严格的入选和排除标准,以保证纳入研究的同质性。然而,实际情况往往不尽如意。会造成“合并萝卜、白菜、西红柿”的错误,就算是勉强合并统计量,得出的结论也不可信。meta就没有意义了。所以,合并效应量之前,一定要进行异质性检验。可以明确的说,纳入Meta分析的所有研究都存在异质性。当异质性较大时,超出了随机误差,Meta分析的结果就不太可靠。我们需要通过适当的方法识别它,对其进行检验,以决定后续的处理策略。梅斯医学提供有关异质性处理的策略。

 
我们在做meta分析前,必须要做的事有两件:A 确定文献的纳入和排除标准;B 纳入文章的质量评分,例如jadad评分、QUADAS评分等。
 
临床异质性、方法学异质性和统计学异质性三者是相互独立又相互关联的,临床或方法学上的异质,不一定在统计学上就有异质性表现,反之亦然。统计学异质性是指:不同试验间被估计的治疗效应的变异。其实,我们可以这样理解,A“ 严格执行文献的纳入和排除标准”可以减少临床异质性的来源;B “纳入文章的质量评分”可以减少方法学异质性的来源。

异质性检验方法

异质性检验方法主要有图示法和统计学检验。比如,大家熟悉的森林图,森林图可显示单项研究和合并效应量及其置信区间,如果单项研究结果的置信区间有很少的重叠或者不重叠,则提示研究间可能存在异质性。如图,第1项研究和第2、第4项研究的置信区间无重叠,提示研究间可能存在异质性。

统计学异质性的六种检验方法,三种是检验,三种图示,即Q统计量、I2统计量、H统计量、Galbraith图法、L’Abbe图、漏斗图)。

图示法在检验异质性时,具有简单、直观的优点,但是具有很大的局限性,对于某一种图,会有许多可能的解释,而且,不同的人对同一图的解读也会有差异。图示法仅能在一定程度上提示可能存在或可能不存在异质性,无法定量估计异质性是否存在以及其大小,所以,建议大家还是选择合理的统计学检验方法进行异质性的定量分析。

统计学检验对异质性评价的方法主要有:Q值统计量、I2统计量、H统计量等检验法。Q值统计量检验法应用较为广泛,但其受到纳入研究数量的影响。如果纳入的研究多,即使无异质性,Q检验也可能有统计学意义;如果纳入的研究少,即使存在异质性,Q检验也可能没有统计学意义。而H和I2统计量检验法,对统计量Q进行了自由度(文献数)的校正,不会随纳入研究的数量变化而变化,结果更稳定可靠。

对于H统计量检验法,H=1认为各研究是完全同质的,若H>1.5提示研究间存在异质性;H<1.2可认为各个研究是同质的;若H在1.2和1.5之间,当H的95%置信区间包含1,在0.05的检验水准下无法确定是否存在异质性,若不包含1则可认为存在异质性。对于I2统计量检验法,I2为0时表示各个研究是完全同质的,若I2>50%提示研究间存在异质性。

异质性对Meta进行分类

Anello和Fleiss根据异质性的有无将Meta分析分为两类:分析型Meta分析和探索型Meta分析。分析型Meta分析是指存在较小或无异质性,分析目的限于提高效应的估计或检验一种假设。当研究目的在于解决争议,设想和回答新问题,Meta分析重点在于解释效应量间的变异,这样的Meta分析称为探索性Meta分析,这时研究的焦点集中在研究间的不同特征上。

对于异质性的态度问题


1、保守派认为当异质性较大时(可以用I-square等衡量)或者有统计显著性时(可以用Q统计量的P值衡量),不主张效应值的合并,只做证据的描述性分析即一般的定性的综述,仅当显著性较小(如I-square小于30%或Q统计量的p值大于0.1时)才主张定量的合并即meta-analysis。现如今,“现实派”的占大多数吧,至少已经发表的meta好多的文献间的异质性超出了保守派所能容忍的范围;

2、那么对于“现实派”而言,出现了较大的或者有统计显著性的异质性时,一般的会怎么样做呢?一句话总结---正视它(不要担心),探究它(为什么会这样呢),“消除”它的影响(打上引号表示难以真正的消除它,注意是它的影响,异质性是客观存在的,我们只能减少它对综合后结果的影响)。


处理异质性的六步策略


第一步:改变结果变量的性质


Fleiss指出仅仅改变结果变量的指标,对去除异质性也可能充分。对于一个二分类变量,结果变量的指标由绝对测量标度(如危险差RD)变为相对测量标度(如比数比OR),可以降低异质性的程度。对于连续型变量,转化其为对数形式也是其常用的方法,尽管这种方法可能导致在统计学同质性和临床可解释性中做取舍。


第二步:选用随机效应模型合并效应量


Meta分析的统计方法包括固定效应模型(fi xed eff ect model)和随机效应模型(random eff ect model)。固定效应模型是指在Meta分析中假设研究间所有观察到的变异都是由偶然机会引起的一种合并效应量的计算模型,这些研究假定为测量相同的总体效应。另一种可选的模型为随机效应模型,它是统计Meta分析中研究内抽样误差(方差)和研究间变异以估计结果的不确定性(可信区间)的模型。当包括的研究有除偶然机会外的异质性时,随机效应模型将给出比固定效应模型更宽的可信区间。而当异质性“较大”或有统计显著性时,随机效应模型更保守稳健(相对于固定效应模型而言随机的可信区间则更宽,不妨验证一下),所以好多meta一般通篇只选用随机效应模型原因就在此。


当异质性来源不能用临床异质性和方法学异质性来解释时,常可用随机效应模型合并效应量。随机效应模型估计合并效应量,实际上是计算多个原始研究效应量的加权平均值。以研究内方差与研究间方差之和的倒数作为权重,调整的结果是样本量较大的研究给予较小的权重,而样本量较小的研究则给予较大的权重。这样可以部分消除异质性的影响


第三步:探讨异质性的来源、进行亚组分析

从临床异质性和方法学异质性的角度探讨异质性的来源,根本上解决同质性研究才能合并效应量的问题。按不同设计方案、研究质量、参加人群特征、治疗时间的长短等分成亚组,进行亚组分析


异质性的来源可以来源于研究的各阶段(研究人群-研究设计-数据分析-结果报道)。出现了异质性,我除了用随机效应模型,还做亚组分析以探究其来源,即按照不同人群(如男女,欧亚非,白人黑人等)、不同设计类型(如队列研究,RCT,病例-对照)、不同的统计模型(cox,poisson等)、不同结果(肺癌的新发病、现患病例、死亡,例数小于200 vs 例数大于200的)来做亚组分析即分层分析。若再亚组里面还存在较大的异质性,那么除了该因素以外,异质性还来源于其它未名因素;


第四步:进行Meta回归及混合效应模型等

Meta分析中的Meta回归为在系统评价中一种探索研究特征(如分配隐藏、基线危险度、干预时间)和研究结果(每个研究观察到的效应量)间关系的一种技术[6]。在临床研究中,不可能有完全相同的研究,总会或多或少地存在一些差别,如在药物生产厂家、剂量、研究对象年龄、病情轻重、测量时间、随访时间等方面有所不同,由此构成异质性来源。若这些因素能够准确测量并能全部解释变异时,可以选用Meta回归分析,在控制这些变异因素的影响后,估计单纯的合并效应量。

除Meta回归模型与混合效应模型外,其他相关的方法有:迭代随机效应模型、多水平Meta模型、贝叶斯Meta分析等。


第五步:敏感性分析

敏感性分析是用于决定一个研究结果的敏感性或它对系统评价如何改变的一种分析方法,它评估数据和使用方法的不确定性假设如何影响合并结果的稳健程度。


常用以下几种方法:① 按不同的研究特征,如不同的统计方法、研究的方法学质量高低、样本量大小、是否包括未发表的研究等,对纳入文献进行分层Meta分析,比较合并效应间有无显著性差异。② 采用不同模型计算效应合并值的点估计和区间估计,比较合并效应间有无显著性差异。③ 从纳入研究中剔除质量相对较差的文献后重新进行Meta分析,比较前后合并效应间有无显著性差异。④ 改变研究的纳入和剔除标准后,对纳入研究重新进行Meta分析,比较合并效应间有无显著性差异。对于统计学上有异质性表现的研究,也可将其去除后,再行敏感性分析,不过这尚有争议,Colditz等认为这样可能会导致产生偏倚的机会。


第六步:多水平处理

即多水平meta-analysis (multi-level meta-analysis)。如按照不同地区的研究做2水平的meta,旨在看地区这个潜在的变异因素对综合后的结果影响以及消除它的影响。再如按照性别、地区3水平的meta,旨在看地区、性别这两个潜在的变异因素是否对结果产生影响并消除它们的影响(注:水平1是各个研究本身的变异)。


小结:


上述六步法,可以全面处理meta分析中的异质性问题。从改变变量类型,到随机(保持结果的平稳)、再亚组(初步探寻来源)、再回归和敏感性分析(深入探寻来源)、最后多水平(探寻并消除它)。一般来说,大部分只做到第三步或者第四步,很少做到第五步和第六步。另外,采用且多水平处理,也不是绝对能消除异质性。各水平的划分必须是合理的(如单个研究-地区-性别3水平,没有单个研究-统计模型-研究结局3水平的)。

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