▎药明康德内容团队编辑近两周来，葛兰素史克（GSK）公司开发的靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的抗体偶联药物（ADC）belantamab mafodotin接连获得美国FDA肿瘤学药物咨询委员会（ODAC）的12：0投票支持，和欧盟EMA人用药品委员会（CHMP）的支持，治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。不出意外，这款创新ADC将于今夏获批，有望成为今年美国FDA批准的第二款ADC，也将成为首款靶向BCMA的获批疗法。ADC这一治疗模式将靶向特定抗原的抗体，通过连接子（linker）与药物载荷（payload）连接在一起，被誉为能够精准靶向肿瘤细胞的“魔法子弹”。虽然这一理念早在1913年就被提出，然而首款ADC直到2000年才被FDA批准上市，此后ADC的发展也不是一帆风顺。不过随着科学家们的不断努力，近两年来4款创新ADC获得FDA批准上市，将获批ADC的数目翻了一倍。研发管线中也有多款在研创新疗法，治疗的适应症数目也大幅度增加。而且，ADC的治疗的疾病已经开始向非癌症领域发展，非细胞毒性药物的载荷也在早期研发项目中频繁出现。今天，药明康德内容团队将结合公开资料，对这一创新治疗模式的研发管线进行盘点。
▲美国和中国获得批准的抗体偶联药物时间线（药明康德内容团队制图，数据截至2020年7月24日）抗体偶联药物（ADC）的概念并不难理解，将靶向特定抗原的单克隆抗体通过连接子与细胞毒性药物等载荷连接在一起，让载荷只能在表达特异性抗原的细胞中起作用。这一治疗模式最初的开发目标是将细胞毒性药物与靶向血液肿瘤或实体瘤的单克隆抗体连接在一起，精准靶向杀伤肿瘤细胞。然而实现这一概念的开发过程却需要克服多种障碍。ADC要达到安全，有效，对单克隆抗体的特异性，细胞毒性载荷的毒性，连接子的稳定性，以及能够偶联到抗体分子上的载荷数量都提出了很高的要求。早期开发的ADC由于在这些技术上未能够得到完善，导致药物治疗窗口较窄。首款获批的ADC也曾由于毒副作用的原因撤市。不过，随着科学家们的不断努力，ADC的设计技术日渐成熟。从研发管线的在研项目中可以看出，ADC的在研适应症自2011年以来，呈爆发式增长。
▲近20年ADC在研适应症数量（数据来源：Cortellis，不含放射性元素药物，同一药物可能用于治疗多种适应症，截至2020年7月14日）从临床开发阶段来看，适应症的增长出现在研发管线多个开发阶段。按照开发阶段划分，目前有多款在研疗法处于1期临床试验和2期临床试验阶段，这意味着ADC这一治疗模式，未来有望持续产生创新疗法。
▲ADC研发管线按照开发阶段分类（数据来源：Cortellis，发现阶段：体外实验阶段；临床前：体内动物实验；药明康德内容团队制图）
适应症爆发性增长的另一个原因是由于ADC技术的成熟，同一款ADC可以被用于治疗多种适应症。其中的一个范例就是去年获批的阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）联合开发的靶向HER2的抗体偶联药物Enhertu。这款获批治疗HER2阳性乳腺癌的ADC，在治疗表达HER2的非小细胞肺癌（NSCLC）、胃癌、以及结直肠癌方面也获得了可喜的疗效。阿斯利康和第一三共还计划在HER2低表达的乳腺癌患者，以及表达HER2的不限癌种患者中探索Enhertu的效果。这些探索需要以这款创新ADC良好的疗效和安全性之间的平衡为后盾，让研究人员可以尝试HER2表达细胞较少，或HER2表达水平较低的癌症适应症。
▲第一三共和阿斯利康对Enhertu（DS-8201）的扩展开发计划（图片来源：第一三共官网）今年获得批准的靶向Trop-2的抗体偶联药物Trodelvy除了用于治疗转移性三阴性乳腺癌之外，也在不同的临床试验中用于治疗尿路上皮癌、NSCLC、头颈癌、肝细胞癌等其它类型的癌症患者。目前，大多数处于临床开发阶段的ADC的适应症为实体瘤或血液肿瘤，然而，ADC设计技术的成熟已经让多家生物医药和技术公司开始探索使用ADC治疗肿瘤学以外的适应症，它们包括眼科、免疫学、抗感染、内分泌/代谢等疾病领域。这些治疗非癌症适应症的在研ADC目前大部分仍然处于早期开发阶段，但是它们在早期开发阶段的比例显著高于临床期开发的比例。这一趋势显示非癌症适应症可能成为ADC药物开发的下一片“蓝海”。
▲不同研发阶段非癌症适应症和癌症适应症的比例（数据来源：Cortellis，发现阶段：体外实验阶段；临床前：体内动物实验；药明康德内容团队制图）
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