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2020年7月27日/医麦客新闻 eMedClub News/--今日，阿斯利康（AstraZeneca ）和日本药企第一三共株式会社（Daiichi Sankyo）联合发布，双方已经就后者专有的靶向TROP-2的ADC药物DS-1062以及治疗多种肿瘤类型的潜在新药达成了一项新的全球开发和商业化协议，此协议于2020年7月27日生效。 两家公司将在全球（除日本外）共同开发和商业化DS-1062，第一三共将保留在日本独家开发的权利。阿斯利康和第一三共将平摊全球范围内（除日本外）与DS-1062相关的开发和商业化费用以及利润，第一三共将承担在日本的这些费用，并向阿斯利康支付个位数的版税。另外，第一三共将制造和供应DS-1062。根据协议，阿斯利康将分期向第一三共支付10亿美元的预付款，即协议完成时支付3.5亿美元，从协议生效之日算起，12个月后支付3.25亿美元，24个月后支付3.25亿美元。在该药物成功获批上市时，阿斯利康将额外支付高达10亿美元监管里程碑款项，另外还有高达40亿美元的销售相关里程碑款项。总交易额高达60亿美元。
双方多次达成巨额合作 Enhertu（靶向HER2）是利用第一三共特有的ADC技术，将人源HER2抗体曲妥珠单抗通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶1抑制剂连接，靶向癌细胞，并将药物递送至细胞内部；该药物已于去年12月获批上市，用于不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者的治疗。此次合作开发的DS-1062是一款靶向TROP-2蛋白的潜在重磅ADC新药，目前正在开发用于治疗表达TROP-2的多种肿瘤，TROP-2在大多数非小细胞肺癌和乳腺癌中过度表达。 第一三共公司拥有突破性的ADC技术平台（DXd ADC），并且还开发了能够在将药物抗体比例（Drug Antibody Ratio, DAR）控制为4的富集技术，可以帮助获得疗效和安全性之间的平衡。DS-1062就是基于其专有的DXd ADC技术开发的ADC药物，由靶向TROP-2蛋白的单克隆抗体与DXd连接而成，对合成DS-1062的偶联技术的优化让它的DAR大部分为4，从而提高了它的安全性。 第一三共计划在2020年启动两项2期临床试验，检验DS-1062在经治疗的非小细胞肺癌患者中的疗效。在2019年世界肺癌大会上公布的1期剂量递增临床试验数据表明，接受DS-1062推荐治疗剂量（8 mg/kg）治疗的7名复发/难治性NSCLC患者中，5名获得部分缓解，2名处于疾病稳定状态，6名患者仍然在接受治疗。而包含更多非小细胞肺癌患者的最新数据表明，DS-1062表现出良好的剂量依赖性抗癌活性。值得注意的是，这些患者属于非常难治的类型，他们都已经接受过包括免疫检查点抑制剂在内的多项标准治疗。阿斯利康首席执行官Pascal Soriot说：“我们看到这种抗体药物偶联物在肺癌以及乳腺癌和其他表达TROP-2的癌症中具有巨大的潜力。我们很高兴与第一三共再次达成新的合作，并将在Enhertu成功上市的基础上进一步扩大我们在肿瘤学领域的产品线和领导地位。现在我们在肿瘤学领域有6个潜在的重磅药物，在我们的早期和晚期管线中还会有更多。”
多家企业布局TROP-2靶点的ADC药物TROP-2（人滋养层细胞表面抗原2）属于TACSTD家族，是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，又名肿瘤相关钙离子信号转导子2（TACSTD2）、表皮糖蛋白1（EGP-1）、胃肠肿瘤相关抗原（GA733-1）、表面标志物1（M1S1）。TROP-2是一种与恶性肿瘤发生、侵袭和转移有关的癌基因，其过表达在肿瘤生长过程中起着关键作用。▲ TROP2促进肿瘤浸润和转移（图片来源：Cusabio）由于TROP-2靶点分布广泛，与正常组织相比，TROP-2在各种人类上皮癌中表达更高，如在乳腺癌、肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、胰腺癌、结肠癌等多种类型的肿瘤上均有表达，针对该靶点的ADC药物将有望应用于广泛的适应症。这也引得国内外多家制药企业都致力于开发以TROP-2为靶点的ADC药物。今年4月，Immunomedics公司靶向TROP-2的ADC药物Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy, IMMU-132）获得美国FDA加速批准，用于治疗此前至少接受过两种治疗的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者。这是FDA批准的第一款治疗mTNBC患者的ADC药物，也是FDA批准的第一个靶向TROP-2的ADC药物。 此前的2019年4月，云顶新耀通过与Immunomedics公司达成独家许可协议，获得了该产品在大中华区、韩国及一些东南亚国家和地区的开发、注册和商业化权益，涉及金额高达8.35亿美元。2020年4月，云顶新耀获得了sacituzumab govitecan 的中国临床试验申请批准，并计划启动多个实体瘤适应症的临床研发项目。其他国内企业也对于针对这一靶点开发ADC药物极具兴趣，包括百奥泰、科伦药业、多禧生物等都对此进行了布局。百奥泰生物自主开发的ADC药物BAT8003是国内首款针对TROP-2靶点提交IND的药物，目前已经获得中国国家药监局的临床批件，正在开展临床1期试验。BAT8003由糖基化修饰重组人源化抗TROP-2抗体BAT0808通过稳定的硫醚键与药物连接子Batansine进行共价连接而成，主要用于TROP-2阳性的晚期实体瘤（主要包括乳腺癌、非小细胞肺癌和尿路上皮癌等）治疗。值得一提的是，百奥泰自主开发的另一款ADC药物BAT8001靶向HER2，用于HER2阳性的晚期乳腺癌；BAT8001目前已进入III期临床，是国产ADC药物进展最快的。预计将在2021年完成临床研究总结报告并申报中国NDA。杭州多禧生物研发的ADC药物DAC-002是由重组人源化抗TROP-2单抗和Tub196偶联剂组成，拟用于治疗TROP-2阳性三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌等实体肿瘤。杭州多禧生物已在中国提交了DAC-002的临床试验申请，并于近日(7月20日)获得默示许可。值得一提的是，2019年12月初，港股上市公司君实生物与杭州多禧生物签署了《药品开发及许可合同》，通过独占许可授权方式从后者获得许可使用DAC-002（注射用重组人源化抗TROP-2单抗-Tub196偶联剂），在授权许可区域（除日本、韩国以外的全部亚洲国家及区域）内负责DAC-002后续的临床试验、药品注册、商业化生产、销售及其他商业活动。
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