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2019年10月17日，阿斯利康（AstraZeneca）宣布，由阿斯利康和第一三共（Daiichi Sankyo）共同开发的抗体偶联药物（ADC）trastuzumab deruxtecan（又名DS-8201）的生物制剂许可申请（BLA）被美国FDA接受，用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。FDA同时授予这一BLA优先审评资格，预计将在2020年第二季度作出回复。 DS-8201，何方神圣，突然突围，在HER2靶点靶药百花争艳的当下，又会有多大的实力，下面随小编看一下。 ADC结构、功能和上市情况 在了解DS-8201之前，首先为大家解说一下ADC型药物。"ADC"这个名词在近年出现的频率明显增加。它有别于普通的靶向和化疗药物，构药与疗效有自己独特的优势。 ADC由三个部分组成，靶向肿瘤表面特定抗原的单克隆抗体，能够杀伤肿瘤细胞的细胞毒性药物，以及将细胞毒性药物与抗体连接起来的连接子（linker）。当ADC与癌细胞表面表达的抗原结合后，它通过内吞过程被癌细胞吞入细胞内部，连接子可以在内体（endosome）或溶酶体（lysosome）中被切断，释放出细胞毒性药物抑制微管的合成或者导致DNA复制错误，从而诱发癌细胞的凋亡。 和传统的完全或部分人源化抗体或抗体片段相比，ADC因为能在肿瘤组织内释放高活性的细胞毒素从而理论上疗效更高。和融合蛋白相比，它具有更高的耐受性或较低的副作用。ADC药物对靶点的准确识别性及非癌细胞不受影响性，极大地提高了药效并减少了毒副作用。 在2000年，辉瑞（Pfizer）公司靶向CD33的Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）成为第一款获得FDA批准的ADC。然而，ADC的发展并不一帆风顺，迄今为止，也只有5款ADC获得FDA的批准。 来源：药明康德 目前，有超过100种ADCs在临床试验中接受检验，而第一三共和阿斯利康两大制药龙头开发的trastuzumab deruxtecan无疑是广受大家关注的潜在重磅ADC。 DS-8201优势总结 大约1/5的乳腺癌和胃癌是Her2阳性的，Her2+MBC仍存在一些未满足的治疗需求，在使用现有疗法包括曲妥珠（Trastuzumab）、帕妥珠（Pertuzumab）、Kadcyla（T-DM1，ADC）的患者进展后，最佳治疗的选择仍然有限。 DS-8201是第一三共利用专有ADC技术开发的抗体偶联药物，其中抗体采用曲妥珠单抗，毒素是一个全新的拓扑异构酶I抑制剂喜树碱类似物（DXd），活性是伊利替康的10倍，而连接子是一种四肽。药物抗体比约为8，高于T-DM1（3-4），这是传统半胱氨酸偶联技术所能达到的理论最大载药量。 当抗体结合HER2并内化后，DS-8201的四肽连接子可以被肿瘤细胞中高表达的溶酶体酶降解，从而释放DXd，DXd结合并抑制Top1-DNA复合物，从而抑制DNA复制、细胞周期抑制和肿瘤细胞凋亡。此外，DXd具有较高的膜穿透性，因此释放后的DXd可以穿透至邻近细胞，导致旁杀伤效应。 DS-8201到底有多牛!各种HER2靶药耐药后，DS-8201可强势逆转，有效率高达59.5% 实践出真知，DS-8201在已经公布的临床试验中表现出优异的疗效和安全性，在The Lancet Oncology杂志上发表的1期临床试验，包括至少使用一剂DS-8201的115名乳腺癌患者，其中111例可评估。这些患者此前平均接受过7种疗法，包括曲妥珠、帕妥珠和T-DM1单抗治疗，并发生转移（MBC），推荐扩展剂量为5.4或6.4mg/kg。这些患者的客观缓解率（ORR）达59.5%，疾病控制率（DCR）为93.7%，中位缓解时间（DoR）为20.7个月，中位数无进展生存期（PFS）达22.1个月，并且尚未达到中位总生存期（OS）。 最常见的不良事件(AEs) (≥30％，任何等级）包括恶心，食欲下降，呕吐，脱发，疲劳，贫血，腹泻和便秘。50％的患者发生AE≥3，而19％的患者出现严重AE，包括两个先前报告的5级治疗相关性肺炎病例。 I期研究的事后亚组分析还发现：（1）在既往还接受过HER2靶向单抗Perjeta的患者中，DS-8201治疗的ORR为62.5%、DCR为93.8%、中位PFS为16.4个月；（2）在激素受体（HR）阳性患者中的ORR为59.5%、DCR为92.4%；在HR阴性患者中的ORR为61.3%、DCR为96.8%。该项I期研究的详细结果已发表于医学期刊《柳叶刀肿瘤学》。 DS-8201治疗HER2低表达的ORR达44.2%，扩大乳腺癌患者适用范围 特别值得一提的是，在HER2表达水平低的乳腺癌患者中，DS-8201也表现出了可喜的疗效。去年底公布的一项I期临床研究数据显示，在先前已接受过多种抗癌疗法（中位数：7.5种）的HER2低表达转移性乳腺癌患者（IHC 2+/ISH-或IHC 1+）中，DS-8201治疗的ORR达到了44.2%、DCR为79.1%、DOR为9.4个月、中位PFS为7.6个月。亚组分析显示，在HER2低表达且HR阳性患者中，ORR为47.4%、DCR为81.6%、DOR为11.0个月、中位PFS为7.9个月。因此，阿斯利康和第一三共认为，这款ADC可能成为传统定义上的HR阳性，HER2阴性，以及三阴性乳腺癌（TNBC）患者的治疗选择。 DS-8201后线治疗胃癌，ORR达43.2%，获得日本的“突破性疗法认定” 在The Lancet Oncology上同期发表的第二篇科学论文描述的临床试验中，44名HER2+晚期胃癌或胃食管连接部（GEJ）肿瘤患者接受了DS-8201的治疗。这些患者平均接受过3次前期抗癌疗法，其中包括曲妥珠单抗。 试验结果表明，这些患者达到43.2%的ORR和79.5%的DCR。中位DOR为7.0个月，中位PFS为12.8个月。目前在日本，DS-8201治疗HER2阳性晚期胃癌或胃食管连接部癌获得了日本厚生劳动省颁发的SAKIGAKE认定，相当于美国FDA的突破性疗法认定。 日本千叶县东日本国家癌症中心医院医学博士Kohei Shitara表示，“由于晚期Her2+胃癌患者进行一线治疗（包括赫赛汀）后进展的选择有限，这些结果令人鼓舞。除曲妥珠单抗外，尚无其他抗HER2疗法被批准用于胃癌，这些数据支持对这些患者进行Trastuzumab Deruxtecan的进一步研究。”
DS-8201治疗其他癌症的疗效 DS-8201在肺癌和结直肠癌也有数据。DS-8201治疗HER2阳性和HER2突变非小细胞肺癌的ORR为73%，中位PFS为14.1月。
DS-8201治疗HER2+结直肠癌的总体ORR为15.8%，DCR为84.2%，中位PFS为3.9个月，中位OS未达到。其中HER2（IHC2+,3+）患者的ORR达27.3%。
总 结 DS-8201在结构上的优势主要体现在①更强的穿透性，旁杀伤效应更为强大；②更高的DAR（药物抗体比）；③细胞毒性药物的活性是伊利替康的10倍。并在临床实践的多个癌肿中证实了高效和安全性。我们期待这款创新抗体偶联药物能够捷报频传，发挥出它最大的潜力，为更多患者造福。 参考文献：  |
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