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肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤疾病，给我国医疗带来沉重负担。其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%，很多患者确诊时已是晚期。围手术期治疗策略的开展，使更多晚期患者有机会接受手术治疗，如何探索更优化的围手术期治疗策略，优化手术治疗效果，尽可能延长和改善患者生存，一直是临床专家广泛关注的问题。本期分享一例免疫治疗药物PD-1单抗联合化疗用于晚期转移性肺癌患者围手术期治疗的临床病例，以启发临床用药。 | 病例提供者：中山大学孙逸仙纪念医院 谢绚医生 一般资料：患者冯某，男性，68岁。 入院：咳嗽2月余，咳痰伴咯血2周，外院行胸部CT示右中肺癌并中叶不张，肿物大小约8.6*9.9*9.1cm，纵隔上腔静脉旁淋巴结转移，右中肺动脉及右上肺静脉受累。 既往史：否认高血压、糖尿病、肝炎等基础病，否认过敏史。 查体：PS1分，神清，精神状态一般，营养中等，双锁骨上LN（-）。心肺阴性，腹软，剑突下无压痛，肝脾肋下未及，移动性浊音（-），双下肢不肿。 胸部CT平扫+增强：2020-03-27，考虑右肺中叶中央型肺癌，右上肺静脉受压。纵隔右旁上腔静脉前淋巴结转移。 PET-CT：1、右肺中叶团块状高代谢病灶，考虑为右中肺癌，伴病灶周围阻塞性肺炎、肺不张；2、右侧肺门及纵隔内（3A组）淋巴结转移；3、其余部位未见明确转移征象。 头颅MR平扫+增强：2020-3-21，右侧枕叶内病灶，结合病史考虑转移瘤可能性大；余头颅MR检查未见异常。 支气管镜及病理检查：2020-04-01，支气管镜见右中叶内侧段及外侧段开口新生物伴粘膜浸润肥厚管腔堵塞，行肿物活检。 病理及细胞学诊断：（右中叶支气管新生物）活检显示，支气管粘膜组织中见一些异型细胞呈巢团状浸润性生长，肿瘤细胞胞浆丰富，核深染，部分核仁明显，核分裂像可见；免疫组化：CK（+）、CK7（+）、CK20部分（+）、CK5/6少数（+）、CD56个别（+）、Ki67约95%（+）、NSE（-）、P63（-）、P40（-）、TTF-1（-）、 NapsinA(-)、Syn（-）、CgA（-）、PD-L1（22C3）肿瘤细胞＜1%（+）、PD-L1（Neg）（-）；特殊染色：AB（±）、Ag（-），符合低分化癌，结合免疫组化结果，倾向低分化腺癌，因活检组织较少，特肿物完整切除后明确分型。(右中叶支气管冲洗及刷检)涂片血液背景中见极少许纤毛柱状上皮细胞和少量中性粒细胞，未见肿瘤细胞。 内镜诊断：右中叶支气管低分化癌。 NGS基因检测：肺癌ALK、BRAF、EGFR、ERBB2、KRAS、MET、RET、ROS1八基因检测均未见突变。 初步诊断：右中肺低分化癌（cT4N2M1b，ⅣA期，单站N2，脑部寡转移），PD-L＜1%（+），EGFR、ALK、ROS1（-） 第一次MDT讨论及治疗分析 1. 根据指南推荐的临床评估路径，对患者的一线治疗选择进行多学科讨论和评估（见下图）。 放疗科：无症状脑转移，脑转移病灶较小，CT定位困难，建议先全身治疗； 胸外科：肿瘤较大，纵膈淋巴结及脑部转移，暂无手术指征，建议化疗后再重新评估能否手术； 化疗科：可采用全身化疗。 对于驱动基因阴性、PD-L1<1%肺癌的一线治疗，一般给予：①化疗；②化疗+抗血管生成；③化疗+免疫治疗 2. KEYNOTE189研究显示，给予非鳞癌肺癌患者帕博利珠单抗/铂类药物/培美曲塞方案，与给予安慰剂/铂类药物/培美曲塞方案相比，无论患者PD-L1表达状态如何，OS均显著获益（见下图）。 3. KEYNOTE407研究中，帕博利珠单抗注射液联合化疗一线治疗转移性鳞状NSCLC患者，中位随访14.3个月的结果显示，无论PD-L1表达状态如何，患者都可获益，包括PD-L1表达阴性患者（见下图）。 4. BGB-A317-307研究是一项替雷利珠单抗（BGB-A317）联合紫杉醇加卡铂或白蛋白-紫杉醇加卡铂对比仅用紫杉醇加卡铂，作为未经治疗的晚期鳞状NSCLC患者的一线治疗方案的有效性和安全性的Ⅲ期、多中心、随机、开放研究，仅用紫杉醇加卡铂组的患者在随访中若疾病进展允许交叉使用替雷利珠单抗治疗。结果显示，BGB-A317-307研究经独立评审委员会（IRC）评估达到主要终点，即替雷利珠单抗联合两种化疗方案较单纯化疗均显著延长无进展生存期（PFS），缓解持续时间（DoR）及客观缓解率（ORR）显著更优(见下图）。此外，本研究显示的安全性与已知的替雷利珠单抗、化疗用于肺鳞癌的安全性一致；在化疗中加入替雷利珠单抗并没有发现新的安全信号。 研究证实，替雷利珠单抗联合两种化疗方案的总体中位PFS分别为7.6个月（95%CI：6.0、9.8）和7.6个月（95%CI：5.8、11.0），均显著长于单纯化疗组的中位PFS 5.5个月（95%CI：4.2、5.7）。且无需筛选PD-L1表达，替雷利珠单抗联合两种化疗方案均能使患者的PFS获益（见下图）。 初始治疗选择 化疗+免疫治疗：2020-04-04、04-25行“替雷利珠单抗200mg+顺铂120mg+白蛋白紫杉醇430mg”方案治疗两疗程。 初始治疗效果评价 2020-5-21化疗2疗程后复查-胸部CT（见下图）： 原发灶：9.0cm x 8.2cm 缩小至5.7cm x 5.4cm 淋巴结：3.1cm x 3.1cm 缩小至2.1cm x 1.4cm 影像学诊疗评价：PR 2020-5-21化疗2疗程后复查-头颅MR增强示（见下图）：
右侧枕叶病灶由8 mm缩小至3 mm，颅内病灶疗效评价PR。 第二次MDT讨论及治疗分析 化疗科：化疗联合免疫治疗后肿瘤缩小明显，达到GPR，可考虑增加局部治疗； 胸外科：患者同意可考虑手术探查，行右中肺叶切除+肺门纵膈淋巴结清扫； 放疗科：若患者拒绝手术可考虑局部放疗，必要时行颅内病灶SRS。
手术治疗 排除绝对禁忌症后于2020-06-03予“胸腔镜探查+右中肺叶切除+纵隔肺门淋巴结清扫术”，过程顺利。
上：叶间动脉干与中叶动脉周围间隙清晰 下：中叶静脉可疑受侵 术后病理：标本①（第11组LN）纤维脂肪组织未见癌，未见淋巴结；②（支气管残端）组织未见癌；③④⑤⑦（第3A组、第8组、第4组、第12组）淋巴结（0/4、0/1、0/10、0/2）未见癌转移；⑦见小块肺组织，未见癌；⑥（第7组）淋巴结1枚，见大片坏死及泡沫样组织细胞增生，符合治疗后改变；⑧（右中肺V残端）组织未见癌；⑨（右中）肺肿物，大部分坏死，仅见少量异型细胞巢残留。免疫组化：CK7（+）、P63个别（+）、P40个别（+）、Syn少数（+）、CD56少数（+）、Ki67约85%（+）、TTF-1（-）、NapsinA（-）、NSE（-）、CgA（-）、ALK（D5F3）肺癌（-）、ALK（Neg）肺癌（-）、PD-L1（22C3）（-）、PD-L1（Neg）（-）。形态与原病理检查相似，综合以上，病变为低分化癌，考虑为低分化腺癌，伴治疗后改变。癌组织侵犯肺膜，未见明确脉管内癌栓。
术后复查CT：2020-07-07我院胸部CT平扫+增强示：右肺癌化疗后+术后，对比2020-5-21 CT：右肺中叶缺如，呈术后改变，术区少许包裹性积液；右侧胸腔及斜裂外侧份见少许积液，右肺下叶组织受压。
肿瘤系列复查：
术后化疗+免疫治疗 2020-7-6继续行化疗+免疫治疗1疗程，方案为：替雷利珠单抗200mg+顺铂120mg+白蛋白紫杉醇400mg；后续化疗结束后拟行免疫治疗维持及颅脑放疗。 1、驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌，无论PD-L1表达水平，患者均能从化疗+免疫治疗中获益； 2、替雷利珠单抗联合化疗能改善患者PFS，对于晚期肺鳞状细胞癌患者，可作为一种推荐使用的方案； 3、替雷利珠单抗联合化疗有较高的ORR，可用于有可能行手术治疗的患者； 4、部分肺癌寡转移患者也可能从手术中获益，但需要多学科会诊（MDT）制定诊疗方案。
谢绚医生 中山大学孙逸仙纪念医院胸外科副主任医师 肿瘤学博士、博士研究生导师 首届广东省杰出青年医学人才 中国医疗保健交流促进会胸外科分会青年委员会委员 广东省医师协会胸外科医师分会青年委员会委员、肺癌学组及快速康复学组委员 广东省胸部疾病协会快速康复分会及胸部创伤分会委员 广东省中西医结合协会微创外科分会委员 国家公派美国弗吉尼亚大学访问学者 Q1：作为该例患者的主治医师，请您为我们介绍下目前临床对晚期转移性支气管低分化腺癌的治疗现状是怎样的？围术期治疗策略对该类患者的意义有哪些？ 谢绚医生： 原发性肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，在初诊时57%的肺癌患者以及发生了远处转移，对于诊断为肺癌晚期的患者，应首先获取肿瘤组织，明确病理分型和分子遗传学特征。对于存在EGFR、ALK等驱动基因的患者，指南推荐首选分子靶向药物进行治疗，极大程度的延长了患者生存时间并提高了生活质量。然而现实中，仍有一半以上的肺腺癌患者及绝大多数的肺鳞癌患者找不到明确的驱动基因。近年来，随着免疫治疗的出现，给这部分患者也带来了长期生存的机会。根据Keynote189及Keynote407的研究结果，化疗联合免疫治疗的模式给无论是肺腺癌还是肺鳞癌患者均带来了OS及PFS的获益，并获得了国内外的指南的一致推荐，用于驱动基因阴性的肺癌患者的一线治疗。除此之外，近年来多项研究结果表明，对于肺癌寡转移的患者，在全身治疗的基础上，增加局部巩固治疗的手段，包括手术切除及局部放疗等，均能够有效地延长患者的寿命。最新版的NCCN指南也建议对寡转移的患者，可以在全身治疗后对患者进行重新分期，纵隔淋巴结再分期为N0-1的患者，可以进行手术切除原发病灶并清扫纵隔淋巴结，术后对单发脑或肾上腺转移灶可根据情况选择立体定向放射外科治疗或手术治疗，从而使这部分患者获得根治性治疗的机会。 自2018年新英格兰医学杂志发表了纳武利尤单抗用于肺癌新辅助治疗的Neostar研究以来，新辅助免疫治疗的多项临床研究开展的如火如荼。围术期的化疗以及免疫联合治疗一方面可以降低肿瘤的分期，使患者获得手术的机会；另一方面可以观察肿瘤对于化疗以及免疫治疗的敏感性，为术后的辅助治疗提供可行性方案。然而我们也不能忽视肺癌远处寡转移的这部分患者，如何使这部分患者获得更好的治疗效果，更长的生存获益，化疗联合免疫治疗的模式可能也是一个契机，但如何筛选合适的病人仍然至关重要。 Q2：临床在给予该患者肺部手术治疗前，对其进行了以替雷利珠单抗+顺铂+白蛋白紫杉醇为治疗方案的新辅助方案，术后继续给予含替雷利珠单抗的辅助治疗。请问在制定这一围术期治疗方案时主要考虑因素是什么？ 谢绚医生： 该例患者是一例右中肺低分化癌伴脑部寡转移的患者，驱动基因阴性，PD-L1（22C3）<1%(+)，根据指南推荐应首选化疗联合免疫的治疗模式。根据BGB-307的临床研究结果，采用紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂联合替雷利珠单抗的效果要显著优于单纯的化疗，将患者的中位PFS由5.5个月显著延长至7.6个月。同时，替雷利珠单抗联合化疗ORR可高达74.8%，显著高于单纯化疗的49.6%。因此对于有可能行手术治疗的患者，采用替雷利珠单抗联合化疗的模式，可以帮助患者取得更好的临床获益以及手术准备。 手术后发现患者经过了两个疗程的治疗后，取得了主要病理缓解（MPR），所有淋巴结均为阴性，同时复查脑部MR也发现脑部转移灶明显缩小，说明患者的肿瘤对于这种治疗方式相当敏感。因此术后继续进行了两个疗程的化疗联合替雷利珠单抗治疗的辅助治疗模式，并拟进一步采用替雷利珠单抗维持治疗，择期对其颅内转移灶进行立体定向放疗或全脑放疗，使患者治疗获益最大化。
张惠忠教授 中山大学孙逸仙纪念医院心胸外科教授 主任医师、硕士生导师，普通胸科副主任 中国抗癌协会广东省肺癌专业委员会常委 中国医师协会胸外科分会委员 广东省靶向治疗专业委员会常委 广东省医师协会胸外科分会常委 广东省肿瘤防治专业委员会常委 中山大学肺癌临床研究基地副主任 《中华实验外科杂志》编委 美国临床肿瘤协会（ASCO)会员 欧洲临床肿瘤协会(ESMO)会员 Q1：免疫治疗近年来在肿瘤领域发展迅速。请您结合临床经验和相关证据，谈一下替雷利珠单抗在晚期肺癌患者中的疗效和安全性、应用时机及治疗地位。 张惠忠教授： 目前肿瘤治疗中，以PD-1单抗或者PDL-1单抗为主的免疫治疗提供了更加有力的方案，替雷利珠单抗是目前唯一对IgG4的Fc段进行了特殊修饰的抗PD-1抗体药物，避免了Fc段与FcγR效应细胞的结合，最大限度地降低了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用(ADCP)，从而避免T细胞消耗，增强了药物的抗肿瘤活性。此外，替雷利珠单抗Fab段具有独特的抗原结合表位，与PD-1靶点亲和力更强，解离速率较帕博利珠单抗和纳武单抗约放缓100倍和50倍。替雷利珠单抗的不良反应总体发生率较低，疗效与国外同类药物相当，使患者获得较持久的免疫应答和长期生存，将为晚期肺鳞癌患者提供新的治疗选择。相比传统化疗，替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇/紫杉醇及顺铂方案，能够为晚期肺鳞癌患者带来更显著的临床获益。 Q2：关于免疫治疗药物，尤其是替雷利珠单抗在晚期转移性肺癌治疗中的的应用，我们未来还应做哪些方向的探索？ 张惠忠教授： 免疫治疗联合化疗的模式目前已成为晚期非小细胞肺癌治疗的一线标准治疗，无论患者PD-L1表达状态如何，患者均可从这一治疗模式中得到生存获益。然后迄今为止，我们仍未找到免疫治疗疗效明确的预测生物标记物。因此我们未来的探索方向可能更重要的是如何筛选出更适宜进行免疫治疗的人群。今年的ASCO会议上，我们看到了多个生物标记物崭露头角，包括ARID1A、SMARCA4等新的肿瘤标志物，以及肿瘤微环境中的成纤维细胞构成等。免疫治疗是否有效，可能不仅与肿瘤细胞本身有关，肿瘤微环境可能也在其中发挥着非常重要的作用。随着新辅助免疫治疗模式的开展，外科手段的介入使我们能够更容易的获取肿瘤标本，与治疗前的标本进行比较，可能为今后筛选出免疫治疗的预测标记物，从根本上理解免疫治疗发挥的作用打下基础。 |
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