|
背景： 长期以来，中性粒细胞一直被认为是先天免疫和极化T 辅助17 (TH17)细胞驱动的适应性免疫反应的下游抵抗感染性病原体的重要细胞系。此外，中性粒细胞不仅是急性炎症的标志，也是协调适应性免疫反应和慢性炎症的激活、定向和调节回路的重要组成部分。通过表达大量的细胞因子、免疫抑制和刺激分子，中性粒细胞与淋巴细胞和巨噬细胞进行复杂的双向相互作用。本文中，作者根据中性粒细胞的多样性和可塑性对其在肿瘤进展和转移中的作用进行综述。 简介： 2020年7月21日，来自意大利Humanitas大学的Sebastien Jaillon教授和Alberto Mantovani课题组在Nat Rev Cancer（IF: 53.03）杂志上发表题为“Neutrophil diversity and plasticity in tumour progression and therapy”的综述[1]。在癌症中，肿瘤相关中性粒细胞(TANs)已成为肿瘤微环境的重要组成部分。在这里，它们可以发挥双重功能。TANs可通过驱动血管生成、细胞外基质重构、转移和免疫抑制成为肿瘤促进炎症反应的一部分。相反，中性粒细胞也可通过直接杀死肿瘤细胞和参与介导抗肿瘤抵抗的细胞网络来介导抗肿瘤反应。中性粒细胞的多样性和可塑性奠定了肿瘤微环境中TANs的双重潜能。 主要结果： 中性粒细胞的多样性。 健康状况下的中性粒细胞多样性。在稳态条件下，循环和组织中性粒细胞表现出相当大的多样性，其表型和功能的异质性是由成熟和衰老以及组织微环境的提示所驱动的。昼夜节律振荡和衰老影响中性粒细胞蛋白质组，包括所有趋化因子受体、模式识别受体和参与粘附的分子、炎性小体和泡囊运输以及中性粒细胞胞外陷阱(NETs)的产生和迁移能力。 癌症中的中性粒细胞的多样性。由于中性粒细胞的成熟阶段、对组织线索的反应和癌症进展，癌症已经成为中性粒细胞可塑性和多样性的范例。中性粒细胞分化和成熟轨迹在荷瘤小鼠中发生了深刻的改变。在患有晚期肿瘤的小鼠中，具有免疫抑制特性的不成熟髓系细胞出现在循环、原发肿瘤和转移灶中。 图1：中性粒细胞对肿瘤的促进作用。 中性粒细胞可以通过不同的机制维持肿瘤生长，包括抑制T细胞激活，促进遗传不稳定，肿瘤细胞增殖，血管生成和转移。a，生长因子、白细胞介素-17 (IL-17)、补体成分C5a、氧甾醇和CXC趋化因子的产生驱动中性粒细胞的产生、募集和存活。b，趋化因子诱导转移前生态位的中性粒细胞动员，通过多种介质的产生维持转移细胞的到达。循环中性粒细胞通过整合素介导的直接相互作用，护送循环肿瘤细胞，促进肿瘤细胞的存活和外渗。c，肿瘤微环境中存在的颗粒集落刺激因子(G-CSF)和转化生长因子-β (TGFβ)等分子可诱导中性粒细胞表达精氨酸酶1 (ARG1)、活性氧(ROS)和一氧化氮(NO)，抑制T细胞的活化。粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)诱导中性粒细胞中脂肪酸转运蛋白2 (FATP2)的表达。FATP2促进花生四烯酸的摄取和前列腺素E2 (PGE2)的合成。中性粒细胞表达免疫检查点配体程序性细胞死亡1配体1 (PDL1)和T细胞活化V-域免疫球蛋白抑制因子(VISTA)。d，中性粒细胞通过产生ROS和释放含有miR-23A和miR-155的微粒子来诱导遗传不稳定，这些微粒子下调了参与维持核完整性的分子的表达。中性粒细胞通过产生表皮生长因子(EGF)、肝细胞生长因子(HGF)和血小板源性生长因子(PDGF)来维持肿瘤增殖，含有高迁移群蛋白B1 (HMGB1)的中性粒细胞胞外陷阱的释放，激活癌细胞中的Toll样受体9 (TLR9)依赖通路，中性粒细胞弹性酶(NE)和基质金属蛋白酶9 (MMP9)，可裂解层粘连蛋白111。裂解的层粘连蛋白111通过激活整合素信号触发癌细胞的增殖。中性粒细胞通过释放促血管生成因子BV8、激活细胞外基质中血管内皮生长因子A (VEGFA)的S100蛋白S100A8和S100A9和MMP9来维持肿瘤血管生成。 中性粒细胞在抗肿瘤抵抗中的作用。 在许多小鼠和人类肿瘤中，中性粒细胞是促肿瘤炎症和免疫抑制的重要成分。与这些观察结果明显相反的是，中性粒细胞也被证明在体外和体内介导抗肿瘤耐药性，这表明这些细胞具有双重潜能。中性粒细胞可以通过与肿瘤细胞的直接接触和ROS的产生杀死肿瘤细胞。中性粒细胞杀伤机制包括NO、TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)和TNF的表达。后者在中性粒细胞上诱导肝细胞生长因子受体(HGFR)的表达；也被称为MET) 。转移性微环境中，中性粒细胞的积累和激活可以通过消除癌细胞减少转移的形成。 图2：中性粒细胞的抗肿瘤潜力。 中性粒细胞参与不同的抗肿瘤抵抗机制，包括激活T细胞依赖的抗肿瘤免疫，对肿瘤细胞的直接细胞毒性活性或抗菌活性。a，IFNγ和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)在肿瘤微环境中促进未成熟的中性粒细胞向抗原递呈细胞(APC)成熟，表达主要组织相容性复合体(MHC)一级和二级分子和CD86共刺激分子，4-1BB配体(4-1BBL)和OX40配体(OX40L)。b，不同的刺激，如粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，趋化因子，如CXC-趋化因子配体8 (CXCL8)，CXCL5和CC-趋化因子配体2 (CCL2)，脂多糖(LPS)和IFNβ促进中性粒细胞的氧化爆发和过氧化氢(H2O2)的产生。c，在结直肠癌(CRC)中，中性粒细胞通过白细胞介素-1 (IL-1)受体1 (IL-1R1)发出信号，增强其抗菌活性，从而限制细菌驱动的炎症和CRC的发展。d，中性粒细胞与巨噬细胞和CD4-CD8-TCRαβ+细胞瘤细胞+双阴性非常规T细胞(UTCαβ)进行三方交互作用。中性粒细胞可增强巨噬细胞产生IL-12的能力，进而促进UTCαβ向1型免疫应答和产生IFNγ细胞的极化。这些细胞的特征是T细胞受体(TCRαβ)、IL-12R、IL-18R以及与其固有表型相关的分子(如Ly49和CD94 NK细胞受体G2 (NKG2))和IFNγ的表达。 中性粒细胞靶点和重编程。 更好地理解中性粒细胞在肿瘤进展中的复杂作用，将为设计治疗方法提供基础。特别是，在不同的癌症类型和部位(即在外周血或TME)中剖析中性粒细胞的多样性和可塑性，是针对这些细胞并将它们置于抗肿瘤状态的重大挑战。如前所述，中性粒细胞表达的趋化因子受体CXCR2和CXCR1对TME的募集、激活状态的调节和昼夜节律振荡都很重要。在TME中重编程中性粒细胞的功能是一个挑战，不同的方法被提出，包括阻断TGF载体。类似地，在小鼠模型中靶向血管紧张素转换酶(ACE)和血管紧张素II型1受体(AGTR1)、烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)或CXCR4已被报道可将中性粒细胞切换到抗肿瘤状态。 图3：中性粒细胞的靶向治疗。 a，中性粒细胞表达一组髓系检查点，包括信号调节蛋白-α (SIRPα)，CD200受体(CD200R)，白细胞免疫球蛋白样受体B2 (LILRB2)，配对免疫球蛋白样2型受体-α (PILRα)，以及在中性粒细胞前体上表达的程序性细胞死亡1 (PD1)和非典型趋化因子受体2 (ACKR2)。在临床前模型中已经建立了以中性粒细胞为靶点的SIRP-3、LILRB2和ACKR2的意义。中性粒细胞也表达一组淋巴细胞检查点的配体(即VISTA)、PD1配体1 (PDL1)、CD86、4-1BB配体(4-1BBL)和OX40配体(OX40L))，是限制中性粒细胞介导的癌症免疫抑制过程的潜在靶点。与T细胞表达的同源受体(分别为P选择糖蛋白配体1 (PSGL1)、PD1、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA4)、4-1BB和OX40)相互作用，依赖于特定的受体配体配对，向T细胞传递阳性(+)或阴性(-)信号。b，CXC趋化因子受体1 (CXCR1)或CXCR2的抑制减少了癌症中免疫抑制中性粒细胞的募集。c，阻断转化生长因子-β受体(TGFβR)、干扰素-β(IFNβ)信号传导或拮抗血管紧张素II型1受体(AGTR1)可增加中性粒细胞对癌细胞的细胞毒性活性。CXCR4的阻断增加了由中性粒细胞产生的白细胞介素-18 (IL-18)的产生和自然杀伤细胞(NK)的激活。d，中性粒细胞表达免疫球蛋白G (IgG) Fc受体和IgA Fc受体，并通过抗体依赖性细胞毒性(ADCC)过程参与抗体调理的癌细胞的消除。 结论和展望： 中性粒细胞在癌症中的存在和意义一直被忽视。更严格的方法来量化它们在TME中的浸润，分析它们的多样性和可塑性，揭示了TAN免疫生物学的新见解。因此，TANs已经成为许多小鼠和人类肿瘤的生态位的重要组成部分。目前关于中性粒细胞在癌症中相反作用的观点是基于小鼠TME或外周血中利用抗体中性减少粒细胞的研究，以及中性粒细胞数量与癌症患者生存之间的相关分析。然而，要真正确定中性粒细胞在不同肿瘤中的具体作用，需要更系统地使用基因靶向方法，而不是在肿瘤细胞系移植小鼠模型中，在致癌物诱导和GEMMs的癌症中，去除中性粒细胞和消除选择的中性粒细胞功能。在单细胞水平上消除TANs的多样性，并将这些复杂的信息与中性粒细胞功能、患者预后和对治疗的反应联系起来，是该领域的重要挑战。 TANs可能是抗肿瘤抵抗途径的一部分。中性粒细胞表达髓系检查点，现在有原理证明，靶向负调控因子CD47和释放髓细胞功能可导致临床治疗效益。我们推测，在那些有证据表明中性粒细胞具有保护作用的肿瘤类型(例如，肉瘤和CRC)和目前对免疫治疗有耐药性的患者中，利用中性粒细胞的抗肿瘤潜能可能是一种值得探索的策略，以补充现有的以T细胞为中心的治疗手段。 原文链接：https://www./articles/s41568-020-0281-y 参考文献： 1. Jaillon S, Ponzetta A, Di Mitri D, Santoni A, Bonecchi R, Mantovani A: Neutrophil diversity and plasticity in tumour progression and therapy. Nat Rev Cancer 2020.  医药加生信+基础+临床研究实操训练，科研专家授课， 授人以渔，微信互动答疑，迅速提升科研能力！ 高质量课题与文章专家一对一辅导 为帮助医药加新老学员系统掌握生物信息，基础研究，临床研究思路与技能，从而能全面，系统，迅速提升学员的科研创新能力。考虑目前还在疫情期间的实际情况，我们设置了下面10多门在线实操学习班（每月轮回开班），为了保证学习效果，我们采用Zoom网络会议平台授课+视频回放，互动体验效果好！欢迎科研单位来联系预约，如有需要，医药加专家教授还可以提供一对一的课题指导，授人以渔！ 【生信篇---详细介绍请点击下面 【基础篇---详细介绍请点击下面 【临床研究篇---详细介绍请点击下面 网络学习班报名或者办卡请扫码咨询（有邀请函，可开发票） 医药加zoom网络会议实况截取视频
为了大家2020年能更轻松更专业的搞科研，医药加为此推出sci年卡，储值卡以及国自然年卡三大类型的vip卡服务套餐: 一、必发SCI单人卡 1.5万/年，指定1人使用，可参加除（国自然标书班，训练营）以外医药加其他学习班 二、储值卡 1、预存3万所有课程享受八折，存五万所有课程享受七五折 2、不限人数次数时间，直至费用用完为止 三、国自然卡 1、青年 ① 3.3万/年，一人使用，可参加医药加所有(除训练营)学习班 ② 包含1.5万青年标书专家修改服务 ③ 赠送一次价值5000元的生信服务以及1500元标书评估服务 ④ 赠送高价值标书原文五份 2、面上 ① 5.5万/年，可两人同时参加所有(除训练营)学习班 ② 包含2万面上标书专家修改服务（仅限一人的标书修改） ③ 赠送一次价值5000元的生信服务以及1500元标书评估服务 ④ 赠送高价值标书原文十份 |
|
|
对应课程标题，报名先获得课程资料，可单独报一门，也可买卡参加全年学习班】
