【原】JAMA再爆！免疫双子星“O+Y” 有望再下一城！二线治疗胆道肿瘤，ORR为23%！

胆道肿瘤(BTCs)是一种罕见的恶性疾病，目前晚期BTCs患者的标准治疗一线治疗方案为吉西他滨+顺铂，患者易复发，而二线化疗治疗后，患者生存获益有限。在早期临床试验中，PD-1抑制剂在晚期BTCs患者中表现出有限的活性。抗PD-1纳武利尤单抗联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗的双免治疗在已获批包括肝癌在内的5大癌种，但尚未在BTC患者中进行过多的研究。今天，我们给大家分享最新发表在JAMA上的研究，发现Opdivo+Yervoy（“O+Y”）双免组合二线及以上治疗胆道肿瘤，ORR为23%，DCR达44%！“O+Y”有望在下一城，二线治疗胆道肿瘤。

1）

双免联合疗效优异，胆道肿瘤或再添二线治疗方案

研究设计

CA209-538试验是一项针对罕见癌症的多中心、非随机、开放标签的II期研究，该试验将患者纳入3个肿瘤组(罕见上消化道肿瘤、罕见妇科肿瘤和神经内分泌肿瘤)，39例晚期BTC患者被纳入上消化道队列。其中16名为肝内胆管癌，10名为肝外胆管癌，13名为胆囊癌；6例患者为初治，其余患者均接受过一线或二线治疗。

所有患者接受静脉注射纳武利尤单抗（3mg /kg）和伊匹木单抗（1mg /kg），每3周1次，持续4个周期，随后接受纳武利尤单抗单药治疗，剂量为3mg/kg，每2周一次。主要研究终点为根据RECIST 1.1评估的第12周疾病控制率（DCR）。

研究结果

ORR：23%，均为PR，8例患者以疾病稳定为最佳反应；

DCR：44%；

mPFS：2.9个月 (95% CI, 2.2-4.6)

mOS：5.7个月 (95% CI, 2.7-11.9)

不良反应：6例患者(15%)发生了3级或3级以上的免疫相关毒性反应，没有发生与治疗相关的患者死亡。

亚组分析

1、在33名接受过治疗的患者中，ORR为27%(9例)，mPFS为2.9个月(95% CI, 1.9- 4.5)；mOS为5.4个月(95% CI 2.7-12.1)。

2、胆囊癌患者的ORR为31%(13例中的4例)，肝内胆管癌患者的ORR为31%(16例中的5例)；10例肝外胆管癌患者未见任何反应。所有有反应的患者均不是微卫星不稳定肿瘤。

2）

“O+Y”组合在肝胆肿瘤领域进展一览

在肝胆肿瘤领域，“O+Y”已获批用于肝癌患者的二线治疗，并且获得2020 CSCO肝癌指南获Ⅲ级专家推荐（2A 类证据）。此外，也有研究探索了免疫双药在胆道肿瘤一线治疗中的应用，接下来就一起看看吧！

1、“O+Y”入选CSCO指南，首个且唯一一个针对肝癌患者的双免疫疗法

CheckMate-040的临床1/2期研究共纳入148例既往接受过索拉非尼治疗进展或不耐受的晚期肝癌患者，随机分配到A、B、C三组中。

A组（n=50）: O药1mg/kg + Y药3mg/kg，（O1+Y3）每3周一次，连续4个用药周期后续贯O药240mg，每2周一次；

B组（n=48）: O药3mg/kg + Y药1mg/kg，（O3+Y1）每3周一次，连续4个用药周期后续贯O药240mg，每2周一次；

C组（n=48）: O药3mg/kg + Y药1mg/kg，（O3+Y1）其中O药每2周一次、Y药每6周一次；

研究结果显示，整体患者的ORR为33%，其中CR（完全缓解）率为8%、PR(部分缓解)率为24%，无论PD-L1表达水平高低与否，均有看到获益者。各组的具体疗效如下：

A组：ORR为32%，CR为8%，PR为24%，OS为22.8个月；

B组：ORR为31%，CR为6%，PR为24%，OS为12.5个月；

C组：ORR为31%，CR为0%，PR为31%，OS为12.7个月。

2、纳武单抗联合伊匹单抗一线治疗胆道癌败北！

该试验是一项多中心、随机、双臂的II期研究（BilT-01）。研究共纳入64例患者，所有患者随机分为两组，A组患者接受吉西他滨1000mg/m2+顺铂25mg/m2(D1&D8)+纳武单抗（360mg/m2，Q3W）；B组患者接受接受纳武单抗（240mg，Q3W）和伊匹单抗（1mg/kg，Q6W）治疗，共6个月。主要终点为6个月PFS率，次要终点为ORR、PFS、OS和安全性。研究结果表明，两组患者（G+C vs O+Y）的6个月PFS率为64.2% vs 23.4%；mPFS为7.43 vs 4.13个月；mOS为10.6 vs 8.3个月。

3）

讨论

晚期BTC患者治疗选择有限，总体预后不良，需要新的治疗方法。在这个II期临床试验的亚组分析中，研究人员报告了使用“O+Y”双免治疗的BTC患者，ORR为23%，DCR为44%，所有有反应的患者均为二线治疗。“O+Y”一线治疗胆道肿瘤落败，有可能胆道肿瘤患者对GC化疗方案更敏感，所以胆道肿瘤一线治疗中免疫联合化疗优于双免方案。我们可以看出这一免疫联合方案是胆道肿瘤二线治疗一个有效手段！

此外，微卫星不稳定型（MSI）肿瘤占所有BTCs的0.5%~2.5%，并且已知对抗PD-1治疗有很高的反应可能性，但是本次分析中对治疗有反应的患者均是微卫星稳定型（MSS）肿瘤。这一结果表明，免疫检查点抑制剂在微卫星稳定的BTC患者中存在显著的临床活性，需要进一步的转化研究来识别生物标志物，以帮助更好地选择患者。此外，在本研究中所有有反应的患者都是胆囊癌或肝内胆管癌，这表明BTC对双免治疗的反应可能因解剖部位不同而不同。该方案显著改善了胆囊癌和肝内胆管癌患者的临床结果，产生了持久的反应，这与化疗获得的一般短暂反应形成对比，提示该联合疗法可能是进一步研究胆道肿瘤的首选免疫治疗方案。

百时美施贵宝的“O+Y”组合，目前已获FDA批准用于治疗包括黑色素瘤、肾癌、结直肠癌、肝癌、非小细胞肺癌在内的5大肿瘤。我们也期待“O+Y”组合能够再接再厉，拿下胆道肿瘤，称霸肝胆肿瘤！同时也希望这一双免方案能为更多其他癌种的患者提供新的治疗选择，带来更多选择、更多希望！

参考文献：

1、Evaluation of Combination Nivolumab and Ipilimumab Immunotherapy in Patients With Advanced Biliary Tract Cancers Subgroup Analysis of a Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial