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肝硬化腹水中如何合理使用利尿剂？ 案例分享 患者反复腹胀6年，加重4天。入院4天前曾出现呕血、黑便，呕吐咖啡样胃内容物1次，解黑色稀便每日数次。 入院后经完善相关检查，血常规见白细胞 3.21×109/L，血小板 45×109/L，血红蛋白 100g/L，凝血酶原时间 15.7s，生化：总胆红素22.6umol/L，直接胆红素 11.8mmol/L，白蛋白26.9g/L，甲胎蛋白 14.12 ng/ml，血清CA-125 526.70 U/ml，高精度乙型肝炎病毒（HBV）载量扩增阳性，CT上腹部血管三维重建增强扫描：肝硬化，脾大，门静脉高压，侧枝循环开放，腹腔大量积液。 治疗过程：入院后予以抗病毒，保肝，抑酸等治疗，并行内镜下食管胃底静脉曲张套扎术。术后患者腹胀缓解，未呕血及黑便，予以出院。瞩院外口服呋塞米片（80mg po qd）+螺内酯片（200mg po qd）对症治疗肝硬化腹水。 试问“呋塞米片（80mg po qd）+螺内酯片（200mg po qd）”给药是否合理？ 先来看看药品说明书怎么说： 对于成人水肿性疾病： 呋塞米：最大日剂量可达600mg，但一般应控制在100mg以内，分2-3次服用。部分患者可减量至一次20-40mg，隔日1次；或一日20-40mg，每周连续服药2-4日。 螺内酯：开始时，一日40-120mg，分2-4次服用，至少连服5日，以后酌情调整剂量。 参考说明书，呋塞米给药总剂量合理，但应分次服药。而螺内酯给药总剂量过大，且也应分次给药。因此，从说明书看，“呋塞米片（100mg po qd）+螺内酯片（200mg po qd）”医嘱是不合理的。 但是我们都知道药品说明书上的信息更新往往滞后。仅凭说明书用药，显然是不妥的。于是，笔者搜索了国内外相关指南及专家共识，如下： 2012年美国肝病研究学会《成人肝硬化腹水处理指南》推荐常用利尿剂为口服螺内酯和呋塞米，起始剂量分别为螺内酯100 mg和呋塞米40mg，如体重下降和尿钠排泄不充分，每3～5天按此比例（100mg︰40 mg）同步增加用量，以维持血钾正常，亦可根据血钾情况来调整此比例。最大剂量为螺内酯 400mg/d，呋塞米160mg/d。 2017年我国发布的《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》中也明确推荐肝硬化腹水的利尿剂中螺内酯常规用量上限为100mg/d，最大剂量400mg/d；呋塞米常规用量上限为80mg/d，最大剂量160mg/d。 螺内酯服药方式不同，其半衰期有所差异，一日服药1-2次时半衰期平均为19h（13-24h），一日服药4次时半衰期缩短为12.5h（9-16h）。 呋塞米半衰期存在较大个体差异，正常人为30-60min；无尿患者延长至75-155min；肝肾功能同时严重受损者延长至11-20h；由于新生儿肝肾廓清能力较差，半衰期延长至4-8h。 综上，笔者认为螺内酯及呋塞米给药总剂量都控制在合理范围内。至于给药频次，螺内酯可1次/日，而呋塞米则推荐分次给药，以达到更高的临床疗效。但临床医师在给药时为避免患者夜间排尿增多，影响睡眠，且增加服药依从性，通常选择一日剂量早晨顿服。 那么，肝硬化腹水中如何合理使用利尿剂？ 一 常用利尿药物 主要包括醛固酮拮抗剂、袢利尿剂及血管加压素V2受体拮抗剂等。 表1 治疗肝硬化腹水的常用利尿药物分类 图1 常用利尿剂作用机制图 表2 常用利尿剂药代动力学 利尿药物相关并发症大多出现在治疗1周内，因此建议在用药3d内监测血肌酐、血钠、钾离子浓度。监测随机尿Na+/K+，可评估利尿药物的治疗应答反应，如果尿Na+/K+＞1或尿钠排泄＞50mEq/d，提示利尿药物治疗有应答反应。 二 利尿剂的临床应用原则 我国《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南（2017年）》中根据患者腹水的量将腹水分级分为1级（少量），2级（中量），3级（大量）。根据腹水量、对利尿药物治疗应答反应、肾功能及伴随全身疾病的情况，临床上大致将腹水分为普通型肝硬化腹水和顽固（难治）型肝硬化腹水。 图2 肝硬化腹水治疗流程 利尿是治疗肝硬化腹水的基础手段，螺内酯和（或）呋塞米是肝硬化腹水的一线治疗方案。因为肝硬化腹水患者远端肾小管钠重吸收增强主要与血中醛固酮浓度升高有关，因此，醛固酮拮抗剂是肝硬化腹水患者的治疗首选。 ▎1级腹水或初发腹水 单用螺内酯，起始剂量40～80mg/d，1～2次/d口服，若疗效不佳时，3～5d递增40mg或联合呋塞米。呋塞米推荐起始剂量20～40mg/d，3～5d可递增20～40mg。 螺内酯及呋塞米每日常规用量上限/最大剂量分别为100mg/400mg、80mg/160mg。 ▎2/3级腹水或复发性腹水 螺内酯与呋塞米联合使用。初始剂量螺内酯80mg/d，呋塞米40mg/d，3～5d可递增螺内酯与呋塞米的剂量，至达最大剂量。 ▎何时应用V2受体拮抗剂 1级腹水患者不推荐托伐普坦，对于2/3级腹水、复发性腹水患者，当常规利尿药物（呋塞米40mg/d，螺内酯80mg/d）治疗应答差者，可应用托伐普坦。 托伐普坦是治疗肝硬化腹水，特别是伴低钠血症的有效排水药物，起始剂量15mg/d，根据服药后8h、24h的血钠浓度与尿量调整剂量，最大剂量60mg/d，最低剂量3.75mg/d，一般连续应用不超过30d。 《日本胃肠病学会肝硬化循证医学临床实践指南》（2015年）推荐螺内酯（25～100mg/d）为少量至中等量腹水患者首选的利尿剂。若治疗无效，可加用呋塞米（口服20～80mg/d）。 大量及顽固性腹水患者需住院治疗，推荐加用血管加压素V2受体拮抗剂托伐普坦（口服3.75～7.5mg/d）或者输注坎利酸钾/呋塞米中的任意一种。治疗策略见图3： 图3 腹水治疗策略流程 适当利尿： 腹水最大吸收率为700~930ml/d 。当利尿速度超过腹水吸收速度时，可导致血容量下降，肾血流不足，肾小球滤过率降低，进一步加重水钠储留，加之使用利尿剂可能致电解质紊乱或肾功能衰竭，诱发肝肾综合征。 因此，在治疗过程中，应防止利尿过度。如果患者没有外周水肿，那么体质量下降≤0.5kg/d；如果患者有外周水肿，那么体质量下降≤1kg/d。 因药物不良反应致利尿剂停用指征: 利尿药用量过大导致低钾低氯性碱中毒，使氨产生增多；某些利尿药还可损害肝脏的尿素循环，使氨转化为尿素减少。利尿剂导致肌酐和尿素氮升高，产生氮质血症。尿钠过低或因低血容量刺激抗利尿激素释放，使水的重吸收增多，产生低钠血症。单用呋塞米加速钾排泄，造成低钾血症。长期大剂量使用螺内酯致高血钾等。 《欧洲肝病学会肝硬化腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征指南（2010）》推荐出现严重的低钠血症（＜120mmol/L）、进行性肾功能衰竭、肝性脑病或严重的肌肉痉挛，应停用所有利尿剂。出现严重低钾血症（＜3mmol/L），应停用呋塞米，严重高钾血症（＞6mmol/L）时，停用醛固酮拮抗剂。 三 利尿药物治疗应答反应评估 分显效、有效及无效，评估指标包括24h尿量、下肢水肿及腹围。下肢水肿：选择双足中水肿程度较重一侧，检查部位选择胫骨嵴或足背。腹围：平卧以脐的位置水平绕腹一周测定腹围。 表3 利尿药物治疗应答反应评估表 ▎腹水治疗无应答反应： 4d内体质量平均下降＜0.8kg/d，尿钠排泄少于50mEq/d；或已经控制的腹水4周内复发，腹水增加至少1级；出现难控制的利尿药物相关并发症或不良反应。 四 利尿药物停药时机及配伍禁忌 ▎停药时机： 理论上肝硬化腹水患者利尿药物需长期维持治疗，以避免腹水反复发生，特别是Child B/C级肝硬化患者。肝肾综合征（HRS）时停用利尿药物仍存在争议。 《欧洲肝病学会肝硬化腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征指南》（2010年）认为肝硬化腹水的长期治疗目标是应用最小剂量利尿剂维持患者无腹水状态；一旦腹水消失，利尿剂应尽早减量甚至停药。但目前对于利尿剂的使用疗程暂无定论。 ▎配伍禁忌： 肝硬化腹水患者慎用药物包括： 非甾体类消炎药（NSAIDs），如布洛芬、阿司匹林等，可致肾脏前列素合成从而减少肾血流灌注，增加出现急性肾衰竭、低钠血症等风险； 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）类药物可引起血压降低，肾功能损伤； 氨基糖甙类抗菌药物单用或与氨苄西林、美洛西林、头孢类等抗菌药物联用均可增加肾毒性； 造影剂有可能加重肾功能异常患者肾脏损伤的风险。 参考文献： [1]《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》(2017年）. [2]《成人肝硬化腹水处理指南》(2012年). [3]《日本胃肠病学会肝硬化循证医学临床实践指南》(2015年). [4]《欧洲肝病学会肝硬化腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征指南》（2010年）. [5]刘金永,卞晓洁,葛卫红,周长江.肝硬化腹水的治疗进展及药学监护[J].药学与临床研究.2015 9,23(4):370-375. [6]陈煜,周莉.肝硬化腹水治疗的新进展[J].临床肝胆病杂志,2016,32(6):1069-1074. [7]心力衰竭合理用药指南（第2版） 本文来源：医学界消化肝病频道 本文作者：格地章 本文审核：杨卫生 景德镇市第二人民医院副主任医师 责任编辑：Mary 版权申明 - End - 征 稿 欢迎投稿到小编邮箱：xh@yxj.org.cn 请注明：【投稿】医院+科室+姓名 来稿以word文档形式，其他不予考虑 小编微信：wangqiaoli-Mary 更多医疗资讯，点击“阅读原文”查看 |
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