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游离核糖体是在细胞质中翻译的，但细胞质并非均一溶液，而是分为不同区域。最近的研究表明，大多数核编码线粒体蛋白的翻译是在线粒体附近完成的，而且有一套运输定位机制。 对mRNA的胞内定位分析表明，大约有一半的线粒体蛋白mRNA在线粒体外膜表面进行翻译。例如，核编码的Atp2，Bcs1和Cox4蛋白都通过TOM复合物穿过外膜，但具体的翻译位置有所不同。 线粒体蛋白的局部翻译。Genetics. 2012 Dec; 192(4): 1203–1234. BCS1 mRNA选择性地存在于线粒体结合的多核糖体中，其定位机制是利用3'-UTR中的Puf3结合位点，与线粒体定位的RNA结合蛋白Puf3相互作用。ATP2 mRNA也定位于线粒体结合的多核糖体，但具体定位机制尚不清楚。而COX4 mRNA存在于游离多核糖体上，并不与线粒体结合。 这种现象称为局部翻译（local translation），可以降低蛋白质折叠和运输的成本，也有利于精确的翻译调控。局部翻译并不仅局限于线粒体，比如最近在神经发育中的局部翻译研究就有很多。 神经细胞结构独特，有很长的轴突。轴突的定向生长对于神经网络的形成等非常重要。下图显示，在非洲爪蟾视网膜神经节细胞（RGC）中，miR-182和Slit2通过调控cofilin-1 mRNA的局部翻译影响轴突发育过程。  线粒体蛋白加工转运缺陷也会导致多种疾病。例如MIA途径缺陷可以导致呼吸链复合物I的一个辅助亚基NDUFB10无法加工成熟而被降解，从而诱发致命性婴儿乳酸性酸中毒和心肌病。  游离核糖体途径的另一个细胞器是过氧化物酶体，类似于溶酶体的单层膜细胞器，几乎存在于所有真核细胞中。过氧化物酶体中含有多种参与氧化代谢，特别是脂类氧化代谢的酶，如极长链脂肪酸的β-氧化、脂肪酸的α-氧化，以及胆固醇、胆汁酸和醚脂的合成等。 大多数过氧化物酶体膜蛋白（PMP）在ER中合成并通过ER转运。而可溶性过氧化物酶体蛋白是在游离核糖体合成，其靶向定位则需要过氧化物酶体靶向序列（peroxisome targeting sequences，PTS）。 PTS可被胞浆中的动态PTS受体识别。PTS受体将货物运送到过氧化物酶体膜，并参与构成转运通道。货物蛋白被释放到过氧化物酶体中后，PTS受体被单泛素化，从而回到细胞质中，构成一个循环。  PTS有两种，大多数过氧化物酶体基质蛋白都带有PTS1。它位于羧基末端，由三肽“ SKL”或其变异体以及上游的九个保守性较低的氨基酸组成。Pex5p是PTS1的受体，可以通过其羧基末端含有四肽重复序列（TPR）的结构域识别PTS1序列。 PTS2是位于相应基质蛋白氨基末端的九肽，其受体为Pex7p，通过其色氨酸-天冬氨酸（WD）重复序列与含有PTS2的货物蛋白结合。Pex7p参与的易位过程需要其他蛋白质辅助，称为PTS2-共受体，如酿酒酵母中的Pex18p和Pex21p等。 过氧化物酶体蛋白的易位过程有一点比较特殊，就是允许折叠蛋白甚至寡聚蛋白通过。所以一些不含PTS的蛋白可以与Pex5p的N末端部分结合（如脂酰辅酶A氧化酶Fox1p），或者与含有PTS的蛋白质结合（如烟酰胺酶Pnc1p）而得到转运。 参考文献： 1. Thomas D. Fox. Mitochondrial Protein Synthesis, Import, and Assembly. Genetics. 2012 Dec; 192(4): 1203–1234. 2. Chen Lesnik, et al. Localized translation near the mitochondrial outer membrane: An update. RNA Biol. 2015 Aug; 12(8): 801–809. 3. Anaïs Bellon, et al. miR-182 Regulates Slit2-Mediated Axon Guidance by Modulating the Local Translation of a Specific mRNA. Cell Rep. 2017 Jan 31; 18(5): 1171–1186. 4. Shunnichi Kashida, et al. Nanoparticle-based local translation reveals mRNA as a translation-coupled scaffold with anchoring function. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Jul 2; 116(27): 13346–13351. 5. Emmanuelle Nicolas, et al. Disease-Associated Genetic Variation in Human Mitochondrial Protein Import. Am J Hum Genet. 2019 May 2; 104(5): 784–801. 6. Platta HW, et al. Regulation of peroxisomal matrix protein import by ubiquitination. Biochim Biophys Acta. 2016 May;1863(5):838-49. 7. Vera Hagmann, et al. Chemically monoubiquitinated PEX5 binds to the components of the peroxisomal docking and export machinery. Sci Rep. 2018; 8: 16014. 8. Sven Thoms. Import of proteins into peroxisomes: piggybacking to a new home away from home. Open Biol. 2015 Nov; 5(11): 150148. |
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来自： lcy1971 > 《蛋白质的生物合成》
