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作者：刘静，张俊 单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院肿瘤科 在过去的数十年间，胃癌在欧美地区的发病率和死亡率呈逐年下降趋势，但在亚太地区仍是高发肿瘤，特别是在中国。数据显示2017年中国的胃癌新发病例数约占东亚地区的一半。来自我国的流行病学调查数据显示，胃癌在40岁之前发病率较低，自50岁开始增多，高峰出现在60～70岁，提示老年患者是胃癌的主要患病群体。然而，目前关于老年胃癌的信息非常有限，罕有专门针对老年胃癌的前瞻性临床研究开展，数据多来自随机试验的亚组分析。即便如此，在多数研究中，纳入的老年患者通常体力较好，适合接受标准治疗，而伴有合并症或体力较弱的患者通常被排除在临床研究之外。本文将围绕老年胃癌的特征以及近年来在围手术期及晚期胃癌中老年患者的研究现状作一述评，以为临床医师提供借鉴和参考。 01 老年胃癌的特征 1.1 肿瘤学特征 老年肿瘤不同于其他肿瘤，具备独特的生物学特性。从病因学角度，衰老作为机体的自然演化过程，可诱发一系列病理生理变化，如基因组失稳，表观遗传学改变，蛋白质稳态丧失，线粒体功能障碍，细胞间通讯改变，诱发抑制性免疫微环境及肿瘤干性等。因此，从发病机制来看，老年肿瘤具有和青年肿瘤迥然的生物学特征，针对老年肿瘤的治疗，也应采取不同的策略，如针对衰老细胞的特征包括CpG岛甲基化表型(CIMP)、肿瘤干性和免疫妥协等，采取针对性的治疗措施。 1.2 患者特征 老年患者多伴有合并疾病，且体力较弱，特别是胃癌患者，常因合并消化道失血导致贫血，进一步影响体能状况及重要脏器功能。因此，在开始抗肿瘤治疗前，充分对老年胃癌患者进行评估十分重要。目前尚缺乏专门针对老年胃癌的评估体系，可参照NCCN指南中针对老年肿瘤的评估方法。该评估体系较为繁琐，包括预期寿命评估、体能状况、合并疾病和治疗愿望等方面。然而，基于评估体系和目标导向进行分组，施以不同的治疗措施，是提高疗效和减轻不良反应的关键所在。目前国内尚缺乏针对老年肿瘤患者的评估体系，有待日后完善。 02 局限期胃癌的研究进展 2.1 老年胃癌患者的治疗现状 美国的一项研究回顾性分析2001年至2009年间SEER数据库中近6 000例年龄>65岁老年的局限期胃癌患者的治疗现状，其中有26.5%的患者没有接受任何抗肿瘤治疗（包括手术治疗或内科治疗）。研究结果提示，接受治疗患者的中位生存时间为16.5个月，远优于未接受治疗患者的9.1个月。而年龄>80岁、黑人和受教育水平低下是未接受治疗的风险因素。来自北欧的数据分析2004年至2014年间6 698例>70岁可手术老年胃癌患者的治疗情况，发现不同国家的患者接受治疗的比例差距甚大，其中Ⅲ期患者未接受任何治疗的比例为25.7%～71.5%，生存数据同样提示接受治疗的患者有更好的生存。以上研究结果提示，对于可手术切除的老年胃癌患者，不同国家和地区的治疗存在较大差异，接受治疗的患者仍能获益。 2.2 手术治疗 一项德国的登记性研究中，接受手术切除的局限期胃癌患者，>70岁的老年患者更多仅接受病灶切除，而年轻患者接受胃切除术的比例高于老年患者。>70岁老年患者接受淋巴结清扫术的比例较（≤70岁的患者）降低（48.3%vs 61.1%）。日本的学者回顾性分析134例>85岁接受手术治疗的老年胃癌患者，其中66%的患者具有伴随疾病。44%的患者接受根治性淋巴结清扫术，所有患者均未接受围手术期药物治疗。30%的患者发生围手术期并发症，但无治疗相关性死亡发生。生存分析结果提示，Ⅰ期患者更容易死于非肿瘤相关疾病，而根治性淋巴结清扫可使Ⅱ期患者有更好的生存获益。这一研究结果提示，对于高龄患者，在临床中应针对不同分期和伴随疾病等情况，施与适宜的治疗，方能使老年胃癌患者得到生存获益。 2.3 新辅助/辅助治疗 在欧洲，MAGIC研究奠定ECF方案（表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶）在局部进展期胃癌围手术期治疗中的地位，对比单纯手术可提高无瘤生存（DFS）率。该研究纳入的患者中年龄60～69岁占36.4%，>70岁患者占20.4%。亚组分析结果提示，对于>60岁的患者，ECF方案围手术期化疗与单纯手术比较并未带来生存获益。RESOLVE研究是我国学者开展的SOX（替吉奥+奥沙利铂）围手术期化疗对比XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）或SOX术后辅助化疗，整体人群中SOX新辅助化疗的3年DFS率优于XELOX术后辅助化疗组。在>65岁的老年亚组中，SOX围手术期治疗对比XELOX术后辅助治疗的3年DFS率有提高趋势，但差异未见统计学意义（HR=0.76，95%CI：0.44～1.29，P=0.303）。 关于D2根治术后的辅助治疗，CLASSIC和ACTS-GC研究分别证实XELOX方案和S1与单纯手术比较，均可延长局部进展期胃癌患者的无瘤生存及总生存。CLASSIC研究5年的更新数据提示，XELOX方案辅助化疗无论在≥65岁还是<65岁的患者中，5年DFS均优于单纯手术，而总生存（OS）获益在≥65岁患者中则不明显。同样，ACTS-GC研究5年更新数据的年龄亚组分析提示,≥70岁患者术后S1辅助治疗的生存获益并不显著（HR=0.779，95%CI:0.527～1.151）。 由此可见，对于局部晚期胃癌，新辅助及辅助治疗能否为老年患者带来生存获益，目前尚无明确结论，仍需要更多研究加以证实。临床上针对老年胃癌的围手术期治疗策略应结合具体情况，综合考虑。 03 转移性胃癌研究进展 3.1 化疗 转移性胃癌鲜有专门针对老年患者开展的研究，早年数据多来自回顾性研究或亚组分析。一项来自西班牙的研究回顾性分析AGAMENON数据库中1 485例接收联合化疗的晚期胃癌患者，结果提示与年龄<70岁的患者比较，≥70岁老年患者更多应用含奥沙利铂的双药化疗方案，发生减量及时间调整的比例更高，3～4度毒性反应并未明显升高，而治疗效果无论是反应率、无进展生存（PFS）还是OS，均与年轻患者相当。该研究结果提示，老年患者选择适宜的双药化疗方案，且酌情减量或调整治疗时间，并未影响最终的治疗结局。对于无法耐受双药化疗的老年患者，有研究表明，单药卡培他滨或S1口服在PFS或OS时间与含铂双药方案相当，为体弱的老年患者提供可选的治疗方案。 然而，对于年老体弱患者，究竟是三药方案，还是双药方案，抑或单药方案为最优，一直没有定论。为解决这一问题，Hall等开展一项随机Ⅱ期临床试验（321GO），比较三药方案EOX（表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨）、两药方案Capox（奥沙利铂+卡培他滨）和单药卡培他滨方案在体弱/老年胃或食管癌患者中的应用情况，研究结果初步提示，两药方案可能是这类患者的首选疗法，与三药组的PFS时间相当（5.6个月vs 5.4个月）。该研究的样本量较少，总计随机入组55例,但为后续开展的扩大样本量研究提供了依据。2019年，该研究团队在ASCO年会上公布全球首个优化体弱和老年晚期胃食管癌患者化疗方案的GO2Ⅲ期试验结果。该研究前瞻性入选512例年老体弱晚期胃癌患者，中位年龄为76岁。所有患者均接受奥沙利铂+卡培他滨双药化疗，随机分为标准剂量组（A组）、80%剂量组（B组）和60%剂量组（C组）。结果提示，减量组的PFS和OS均非劣于标准剂量组，而反映患者体验的整体治疗效应结果，在60%剂量组为最佳。生活质量分析结果提示，B组和C组患者生活质量明显改善，且治疗持续时间较A组延长。这一研究结果有力证明，低剂量治疗能在不影响肿瘤控制及生存的情况下，带给年老体弱胃癌患者更好的体验，是临床实践中可以采取的治疗手段。 3.2 靶向治疗 转移性胃癌的靶向治疗药物有限，国内已上市的有抗人表皮生长因子受体2（HER2）的单克隆抗体曲妥珠单抗，抗血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2)的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阿帕替尼，而针对VEGFR-2的单克隆抗体雷莫卢单抗至今未在国内上市。ToGA研究中，年龄>60岁患者可从化疗联合曲妥珠单抗中获益，且两组的毒性反应相似。虽然曲妥珠单抗被报道可引起心脏毒性，但整体发生率较低，在老年患者中未见明显升高。REGARD和RAINBOW的2项研究结果提示，雷莫卢单抗单药或联合化疗在>65岁老年胃癌患者二线治疗中均可延长PFS，虽然联合化疗后>3度毒性反应比率有所增加。我国原研的小分子多靶点TKI阿帕替尼治疗三线及以上转移性胃癌的Ⅲ期研究结果提示，与安慰剂比较，年龄>65岁亚组患者OS的HR为0.55(95%CI：0.26～1.19)。由此可见，与化疗比较，靶向药物在老年胃癌患者中的疗效相对确切，且耐受性整体较好。 3.3 免疫治疗 胃癌对免疫检查点抑制剂的疗效整体欠佳，除少数微卫星不稳定型胃癌之外，多数胃癌并非免疫治疗的优势人群。来自4项大型随机对照研究的个体数据荟萃分析结果提示，微卫星不稳定人群的中位年龄高于微卫星稳定型患者（66岁vs 58岁，P<0.01），提示在临床工作中，对于老年患者应更关注微卫星状态。此外，有报道EB病毒（EBV）阳性及程序性死亡受体配体1(PD-L1)高表达的胃癌也是免疫治疗的优势人群，但二者与年龄的相关性尚不明确。 对于微卫星稳定型胃癌，目前已获批的程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1)单抗仅限于化疗耐药的三线及后续治疗。关于年龄与免疫检查点抑制剂疗效间的关系，近年的系统回顾及meta分析结果相继表明，老年患者可获得与年轻患者相似的生存获益。一项纳入24项研究的系统回顾评价8 157例年轻（年龄<65岁）及6 104例老年患者（年龄≥65岁）接受不同免疫检查点抑制剂的疗效，结果提示不同年龄组的生存获益分别为0.76(95%CI:0.69～0.84)和0.80(95%CI:0.71～0.86),差异无统计学意义(P=0.82)。ATTRACTION-2研究结果提示，与安慰剂比较，纳武利尤单抗可延长>65岁老年胃癌患者的OS（HR=0.53,95%CI:0.38～0.74)。KEYNOTE-059研究的队列1纳入259例经治的转移性胃癌患者，基于年龄的亚组分析结果显示，年龄≥65岁患者的OS为5.9个月，与年龄<65岁患者相当（5.2个月）。 以上研究结果提示，对于免疫检查点抑制剂，老年患者可获得与年轻患者相似的疗效。鉴于年龄与免疫相关不良反应的相关性尚不明确，在临床应用中对于老年患者，仍需密切监测免疫相关不良反应的发生。 结语 综上所述，老年胃癌患者的发病机制和生理特征均有别于年轻胃癌，因此，在临床研究及临床实践中应区别对待。针对局限期疾病，在充分评估风险及获益的前提下，对于适合治疗的患者，采取积极的局部及全身治疗手段，有望进一步提高疗效。而对于转移性老年胃癌患者，应在充分评估肿瘤及患者特征的前提下，施以适宜的化疗及靶向治疗策略。未来的研究应着眼于老年胃癌患者的评估体系，以及针对衰老诱发的癌症开展更精准的治疗，最终提高老年胃癌患者的整体治疗效果。 肿瘤医学论坛整理自：实用肿瘤杂志 2020 年 第 35 卷 第 4 期 |
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