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背景： 嗜酸性粒细胞是进化保守的多变性细胞，在过敏性疾病如哮喘中显示出关键的效应功能。然而，嗜酸性粒细胞浸润多个肿瘤，并通过与肿瘤细胞直接作用或通过塑造肿瘤微环境(TME)间接调节肿瘤进展。嗜酸性粒细胞可以很容易地对各种刺激作出反应，并能够合成和分泌大量分子，包括独特的颗粒蛋白，可潜在地杀死肿瘤细胞。或者，它们可分泌促进血管生成和基质重构的可溶性介质，促进肿瘤生长。 简介： 2020年7月16日，来自以色列特拉维夫大学医学院临床微生物学和免疫学系的Ariel Munitz教授课题组在Nat Rev Cancer（IF: 53.03）杂志上发表题为“Nat Rev Cancer”的综述[1]。本文中，作者旨在全面概述与TME活性直接相关的基础的嗜酸性粒细胞生物学。讨论嗜酸性粒细胞归巢于TME的机制，并探讨它们不同的促肿瘤和抗肿瘤功能。最后，作者提出了关于嗜酸性粒细胞在免疫治疗中作为预测性生物标志物和效应细胞的最新数据，特别是在免疫检查点阻断疗法的反应方面，并强调了未来基础和临床癌症研究的突出问题。 主要结果： 图1：嗜酸性粒细胞的成熟和归巢到肿瘤微环境。 图2：嗜酸性粒细胞的抗肿瘤活性。 嗜酸性粒细胞通过直接和间接的机制介导抗肿瘤反应。CD4+ T细胞来源的和2型固有淋巴细胞(ILC2)来源的白介素-5 (IL-5)通过IL-5受体-α (IL-5Rα)增强了嗜酸性粒细胞的存活和活化。此外，IL-18和IL-33可增强嗜酸性粒细胞上淋巴细胞功能相关抗原1 (LFA1)和CD11b的表达，增强肿瘤细胞上细胞内黏附分子1 (ICAM1)的表达，促进细胞识别和黏附。在对IL-5、IL-33、CC-趋化因子配体11 (CCL11)、干扰素-γ (IFNγ)和肿瘤坏死因子(TNF)的反应中，嗜酸性粒细胞能够分泌细胞毒蛋白，如主要碱性蛋白(MBP)、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)、嗜酸性粒细胞衍生神经毒素(EDN)和颗粒酶等，可诱导肿瘤细胞死亡。此外，嗜酸性粒细胞来源的IL-12和IL-10可通过增强肿瘤细胞上E-cadherin的表达，增强肿瘤细胞的黏附，从而减少肿瘤细胞的转移迁移。嗜酸性粒细胞也表达自然杀伤(NK)细胞相关激活受体，如2B4，NKG2D和LY49，可与肿瘤细胞的几个配体结合，包括主要组织相容性(MHC)I类，MHCI类链相关蛋白A和B (MIC)，以及CD48因子，针对肿瘤细胞可诱导细胞毒性。间接地，嗜酸性粒细胞通过释放IFNγ来促进抗肿瘤免疫，IFNγ以自分泌方式或与CD8+ T细胞来源的IFNγ联合分泌CXC-趋化因子配体9 (CXCL9)和CXCL10，诱导CD8+ T细胞迁移和随后的细胞毒性。 图3：嗜酸性粒细胞的促肿瘤活性。 嗜酸性粒细胞通过各种机制促进肿瘤生长。嗜酸性粒细胞来源的CC-趋化因子配体22 (CCL22)可促进免疫抑制调性T (Treg)细胞向肿瘤微环境迁移。此外，嗜酸性粒细胞表达吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO)，IDO催化l-色氨酸通过kynurenine途径氧化降解，从而抑制效应T细胞反应，诱导抑制性免疫。此外，肿瘤细胞来源的胸腺基质淋巴生成素(TSLP)增加了嗜酸性粒细胞中白介素-4 (IL-4)和IL-13的表达，而IL-13(可能也是IL-4)可使巨噬细胞极化进入一种以免疫抑制表型为特征的促肿瘤激活状态。肿瘤细胞来源的TSLP也能增加血管内皮生长因子A (VEGFA)的表达，从而诱导血管生成。嗜酸性粒细胞可合成并释放大量其他生长因子，如表皮生长因子(EGF)和转化生长因子-β1（TGFβ1），分别可诱导肿瘤细胞生长和上皮间质转化。此外，嗜酸性粒细胞通过分泌基质金属蛋白酶，包括MMP2和MMP9来诱导基质重构，这也可以促进转移播散的生成。 图4：嗜酸性粒细胞作为生物标志物或新兴疗法的治疗靶点。 嗜酸性粒细胞在各种癌症治疗中被认为是潜在的细胞生物标记物和/或终末期效应细胞。在免疫检查点阻断治疗的反应中，血液中相对嗜酸性粒细胞和绝对嗜酸性粒细胞计数的增加与更好的预后有关，包括对治疗的反应和长期生存。机制上，抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(抗CTLA4)治疗增加了嗜酸性粒细胞向肿瘤的浸润。嗜酸性粒细胞的浸润依赖于CD4+ T细胞和CD8+ T细胞，CD4+ T细胞均表达IL-5、CCL11和CCL5。此外，嗜酸性粒细胞来源和T细胞来源的IFNγ促进血管正常化，这与抗CTLA4治疗的反应有关。二肽基肽酶4 (Dipeptidyl peptidase 4, DPP4)是一种能够裂解包括CCL11在内的多种趋化因子的II型跨膜蛋白。使用西格列汀阻断DPP4的治疗导致肿瘤微环境中CCL11的表达增加以及随后的嗜酸性粒细胞的积累和脱粒，从而导致肿瘤负荷的降低。此外，西格列汀还能诱导肿瘤源性IL-33的表达，而IL-33的表达是增强CCL11表达和诱导嗜酸性粒细胞依赖性抗肿瘤免疫所必需的。 针对嗜酸性粒细胞进行的治疗。 在过去的20年里，大量的嗜酸性粒细胞靶向治疗，包括针对IL-5、IL-5R、eotaxins和Siglec8的单克隆抗体，已经被开发用于治疗哮喘、特应性皮炎和其他嗜酸性粒细胞相关疾病。目前，没有证据支持在接受减少嗜酸性粒细胞治疗的患者中瘤变患病率的增加。尽管如此，警惕还是必要的，因为许多正在接受这些药物治疗的疾病是慢性的，将需要终身治疗。嗜酸性粒细胞减少对癌症患病率的长期影响可能要到未来几十年才能确定，因为越来越多的患者接受这些新药物治疗。 结论和展望： 在这篇综述中，作者希望提高癌症基础研究科学家和肿瘤学家对TME中一个相对未开发但重要的细胞的认识。嗜酸性粒细胞具有在稳态和疾病期间影响局部免疫和组织重塑的强大能力。在TME中，目前有更多的证据表明嗜酸性粒细胞具有直接或间接的抗肿瘤活性。然而，也有证据表明嗜酸性粒细胞具有促肿瘤或抑瘤作用，而指导嗜酸性粒细胞促肿瘤或抑瘤表型的精确信号和机制还需要进一步研究。评估嗜酸性粒细胞在模拟人类疾病的实验模型中的作用，可能为理解它们的不同性质提供重要线索。此外，对正在接受消除嗜酸性粒细胞或损害其功能和/或迁移的靶向治疗的慢性嗜酸性粒细胞相关疾病患者的肿瘤发展进行仔细监测是必要的。最后，应利用大体积和单细胞RNA测序和蛋白质组学方法，以帮助解剖肿瘤浸润嗜酸性粒细胞在生理条件和后续治疗下的不同表型图谱。 有充分的证据表明，嗜酸性粒细胞在TME中起作用，并能影响治疗癌症的预后和反应。在这方面，更好地了解涉及的机制可提供新的方法来提高现有的ICB治疗和/或可能促进新治疗方式的效果。 原文链接：dx.doi.org/10.1038/s41568-020-0283-9 参考文献： 1. Grisaru-Tal S, Itan M, Klion AD, Munitz A: A new dawn for eosinophils in the tumour microenvironment. Nat Rev Cancer 2020. |
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