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要奇点糕说啊，二甲双胍简直就是医学领域的顶级流量。 1957年，二甲双胍作为降糖药面世，随后又被证明可以降低心血管疾病风险。2008年，二甲双胍的抗癌作用正式进入大众的视野，从此走向“神药”之路。 但是，能抗癌的降糖药不止这一个，常用的二肽基肽酶4抑制剂（DPP4i），也可以抑制肿瘤生长。 在法国巴斯德研究院免疫研究所的Matthew L. Albert博士的不懈研究下，DPP4i的抗癌作用和相关机制正在一点点的被世人所知。在DPP4i的诱导下，免疫细胞在肿瘤部位聚集，释放抗癌细胞因子，抑制多种肿瘤的生长。文章发表在《自然·免疫》上[1]。  通讯作者Matthew L. Albert博士 结合之前的临床数据，Matthew L. Albert博士知道，在多种肿瘤内，都可以观察到二肽基肽酶4（DPP4）水平的升高，而DPP4水平的升高往往伴随着较低的总体生存率[2-4]。 这就让Matthew L. Albert博士动了心思，反正DPP4抑制剂DPP4i（已经有多种药物获得FDA批准）是现成的，就先来给小鼠试一试吧。 秉着“广撒网”的心态，Matthew L. Albert博士将肝癌、乳腺癌和前列腺癌细胞接种到小鼠皮下，构建了不同肿瘤的小鼠模型，在小鼠的饮食中掺了1.1%DPP4i，以正常喂养的小鼠作为对照。 结果表明，DPP4i的治疗控制了肿瘤的发展，三种肿瘤的生长都被明显抑制，肿瘤质量减小。  DPP4i的治疗移植肿瘤生长（从左向右依次为肝癌、乳腺癌、前列腺癌） 通过对肿瘤内相关细胞的变化的检测，Matthew L. Albert博士发现，在肝癌和乳腺癌中，DPP4i治疗并没有让T淋巴细胞、NK细胞和中性粒细胞的水平发生多大的变化，也就是说，DPP4i并不是通过T细胞来抑制肿瘤的。但是，肿瘤部位的嗜酸性粒细胞水平几乎是对照组的2倍。 难道DPP4i是通过嗜酸性粒细胞来抑制肿瘤生长的？ 研究人员发现，在耗尽小鼠的嗜酸性粒细胞之后，DPP4i的治疗就不能够抑制肿瘤生长了。敢情DPP4i的抗肿瘤活性，还真的是通过嗜酸性粒细胞来起作用的。 嗜酸性粒细胞也是免疫大军中的一员，有关其抗肿瘤的机制，在之前的研究中也有不少的成果：嗜酸性粒细胞可以促进血管生成正常化[5,6]，而且还可以通过脱粒作用，释放细胞毒颗粒蛋白来杀伤肿瘤细胞 [7]。  为了找到嗜酸性粒细胞的抗肿瘤机制，首先，研究人员检测了肝癌组织中的血管数量和其他一些因子水平。结果发现，经过DPP4i治疗之后，肝癌组织中的血管数量、血管内皮生长因子、血管细胞黏附因子的水平和对照组并没有差异。 就这样，嗜酸性粒细胞通过影响血管生成来抑制肿瘤细胞生长的假设被推翻了。 那就来看看第二种可能吧。在脱粒作用中，粒细胞释放过氧化物酶和其他抑菌活性物质，帮助抑制肿瘤生长。研究人员发现，DPP4i治疗之后，肝癌细胞嗜酸性过氧化物酶和嗜酸性阳离子蛋白水平升高，而使用拮抗剂抑制脱粒作用之后，DPP4i对肿瘤的治疗作用被消除，说明嗜酸性粒细胞是通过脱粒作用来抑制肿瘤生长的。  DPP4i治疗后，CCL11和IL-33水平升高 接下来，研究人员进一步探究了肿瘤细胞中细胞因子和趋化因子的表达量，发现趋化因子CCL11和白细胞介素-33（IL-33）的表达显著增加。 要说这CCL11啊，本来是DPP4的底物，在DPP4的酶活性被抑制之后，水平当然显著升高。研究人员还发现，给小鼠静脉注射CCL11，引起了嗜酸性粒细胞在肿瘤部位的聚集。而如果使用抗体中和CCL11，DDP4i对肿瘤的抑制作用也就消失了。也就是说，CCL11是DPP4i抗癌通路的关键一环。 根据之前的研究成果，IL-33是可以促进嗜酸性粒细胞活化的[8]。同时，研究人员还发现，瘤内注射IL-33可以提高CCL11的水平。在黑色素瘤小鼠模型中，IL-33水平较低，治疗效果也并不是很好。但是如果使黑色素瘤细胞表达高水平的IL-33，DPP4i的治疗效果可以说突飞猛进，肿瘤缩小了近一半。  IL-33水平提高之后，DPP4i治疗效果变好 同时，如果阻断IL-33，或者IL-33受体缺失，都会削减DPP4i的治疗效果。由此，研究人员得出结论，IL-33的表达和DPP4i的抗肿瘤作用是息息相关的。 其实，这并不是DPP4i抗癌的唯一通路。在之前的研究中，Matthew L. Albert博士就发现，趋化因子CXCL10可以诱导T淋巴细胞向病理组织迁移，但是DPP4可以降解趋化因子，抑制免疫细胞迁移，而DDP4i可以抑制肿瘤生长，避免DPP4“助纣为虐”[9]。 临床试验也已经证明，DPP4i的使用可以抑制DPP4对趋化因子的降解，提高患者体内的CXCL10活性[10]。 而在这次的实验中，Matthew L. Albert博士又发现了IL-33—CCL11—嗜酸性粒细胞的抗癌通路，还不需要T细胞介导。这两条通路互相协同，抑制肿瘤生长。 希望在不久的将来，DPP4i可以为我们带来更多的好消息。 编辑神叨叨 希望“神药”越来越多
参考文献： [1] Hollande C, Boussier J, Ziai J, et al. Inhibition of the dipeptidyl peptidase DPP4 (CD26) reveals IL-33-dependent eosinophil-mediated control of tumor growth[J]. Nature Immunology, 2019, 20(3).DOI:10.1038/s41590-019-0321-5 [2] Lam C S, Cheung A H, Wong S K, et al. Prognostic Significance of CD26 in Patients with Colorectal Cancer[J]. PLOS ONE, 2014, 9(5).DOI:10.1371/journal.pone.0098582 [3] Liang P, Yeh B, Li W, et al. DPP4/CD26 overexpression in urothelial carcinoma confers an independent prognostic impact and correlates with intrinsic biological aggressiveness.[J]. Oncotarget, 2017, 8(2): 2995-3008.DOI:10.18632/oncotarget.13820 [4] Yamaguchi U, Nakayama R, Honda K, et al. Distinct gene expression–defined classes of gastrointestinal stromal tumor[J]. Journal of Clinical Oncology, 2008, 26(25): 4100-4108.DOI: 10.1200/JCO.2007.14.2331 [5] Carretero R, Sektioglu I M, Garbi N, et al. Eosinophils orchestrate cancer rejection by normalizing tumor vessels and enhancing infiltration of CD8 + T cells[J]. Nature Immunology, 2015, 16(6): 609-617.DOI:10.1038/ni.3159 [6] Munitz A, Levischaffer F. Eosinophils: ‘new’ roles for ‘old’ cells[J]. Allergy, 2004, 59(3): 268-275.DOI:10.1111/j.1398-9995.2003.00442.x [7] Kubo H, Loegering D A, Adolphson C R, et al. Cytotoxic properties of eosinophil granule major basic protein for tumor cells.[J]. International Archives of Allergy and Immunology, 1999: 426-428.DOI:10.1159/000024154 [8] Johnston L K, Hsu C, Krierburris R A, et al. IL-33 Precedes IL-5 in Regulating Eosinophil Commitment and Is Required for Eosinophil Homeostasis[J]. Journal of Immunology, 2016, 197(9): 3445-3453.DOI:10.4049/jimmunol.1600611 [9] Silva R B, Laird M E, Yatim N, et al. Dipeptidylpeptidase 4 inhibition enhances lymphocyte trafficking, improving both naturally occurring tumor immunity and immunotherapy[J]. Nature Immunology, 2015, 16(8): 850-858.DOI:10.1038/ni.3201 [10] Decalf J, Tarbell K V, Casrouge A, et al. Inhibition of DPP4 activity in humans establishes its in vivo role in CXCL10 post-translational modification: prospective placebo-controlled clinical studies[J]. Embo Molecular Medicine, 2016, 8(6): 679-683.DOI:10.15252/emmm.201506145 |
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