|
2020年8月7日，Annals of Oncology 发布了ESMO关于转移性黑色素瘤治疗的共识建议。 
此共识是建立在2019年9月5-7日，欧洲医学肿瘤学会(ESMO)在荷兰阿姆斯特丹召开黑色素瘤共识会议基础上。会议的目的是就当前ESMO临床实践指南中没有详细涵盖的主题以及现有证据有限或相互矛盾的地方提出建议。确定讨论的主要议题是：(1)局部疾病的管理；(2)辅助治疗中靶向治疗与免疫治疗的对比；(3)转移性黑色素瘤靶向治疗与免疫治疗作为一线治疗的对比；(4) 转移性黑色素瘤何时停止免疫治疗或靶向治疗；以及(5)脑转移的系统治疗与局部治疗。 其中涉及放疗的部分主要在第5个议题，脑转移的系统治疗与局部治疗中。1.如果中枢神经系统转移患者接受免疫治疗，ipilimumab/nivolumab是否优于抗PD-1单药治疗？建议1.1：对于不需要类固醇治疗的无症状MBMs患者，推荐联合免疫治疗而不是单一药物治疗。（Ⅱ，B）2.对于需要同时用药治疗脑转移症状的BRAF突变患者，靶向治疗或免疫治疗是首选方法吗？建议2.1：抗癫痫治疗在免疫治疗期间似乎是安全的，但与靶向治疗药物可以相互影响(左乙拉西坦除外)。(Ⅳ,B)
建议2.2：如果在系统治疗开始时依赖长期皮质类固醇(>10毫克强的松龙或等效物)治疗，那么靶向治疗比免疫治疗更可取。(Ⅲ,B)3.立体定向放射外科或全脑放疗应如何结合靶向治疗和免疫治疗：序贯还是同步？免疫疗法联合放疗：放射疗法与免疫治疗的潜在协同效应已使其成为很热的研究领域。临床试验中，放疗的时间、剂量和顺序以及免疫治疗的剂量、顺序和类型都是不同的。两项前瞻性Ⅰ期试验和几项回顾性研究均探讨了MBMs中放疗和免疫治疗之间的潜在协同作用。评价立体定向放射外科(SRS)联合免疫治疗的前瞻性研究(NCT03340129，NCT02107755)正在进行；然而，采用全身治疗的最佳时机(SRS前或后)，最优放疗剂量及早期和晚期毒性，包括放射性脑坏死的发生率仍有待阐明。此外，还应研究用这种治疗方式对神经认知功能的改变。靶向治疗联合放疗：不管总体肿瘤控制如何，SRS可作为使用BRAF/MEK抑制剂治疗的患者在局部进展的情况下的一种抢救治疗，而且如果需要，SRS可以重复使用。或者，SRS可用于控制有威胁的脑转移灶，同时应用BRAF/MEK抑制剂治疗其他器官的转移灶，同时也可能控制未检测到的脑转移灶。尽管SRS与BRAF/MEK抑制剂联合使用的生物学基础不如免疫疗法有力，但回顾性系列研究表明，它可以改善预后。重要的是，在接受SRS和BRAF/MEK抑制剂治疗的患者中，既没有观察到早期放射毒性，也没有观察到辐射回忆。因此，虽然建议在全脑放疗(WBRT)期间停止BRAF/MEK抑制剂，但在SRS期间不建议中断BRAF/MEK抑制剂的治疗。建议3.1：SRS同步免疫治疗或靶向治疗似乎是安全的，尽管缺乏强有力的证据。(Ⅳ,B)
4.MBMs患者的免疫治疗、靶向治疗和SRS的最佳排序策略是什么？SRS是局限性无症状脑转移的首选局部治疗方法，“局限性”脑转移瘤定义为1-4个转移瘤，最大直径为4 cm；或5-10个转移瘤，最大肿瘤体积<10mL且最大直径<3 cm，总体积≤15mL。在RTOG 9508研究中，包括4%-5%的接受治疗的脑转移患者，SRS已经被证明实现了持久的局部转移控制，且OS得到改善。与其他肿瘤相比，SRS在MBMs中的局部疗效似乎一样，而且SRS后出血风险不高。对于无症状脑转移的黑色素瘤患者，ipilimumab联合nivolumab在脑转移治疗中中具有较高的ORR(51%-54%)。虽然dabrafenib联合trametini在BRAF V600突变的无症状脑转移患者中显示出明显的疗效 (ORR为58%)，但维持时间似乎较短，1年PFS仅为19%。因此，对无症状的MBMs患者使用联合免疫治疗已达成共识，无论BRAF突变状态如何，除非对免疫治疗有强烈的禁忌症。免疫治疗应该序贯在SRS之后，还是应该同步给予，目前还没有前瞻性的说明。推迟SRS会带来神经症状的风险。最近一项对大多数使用免疫单药联合SRS治疗的荟萃分析以及CHECKMATE 204研究表明，在单药免疫治疗过程中早期进行SRS会导致更好的脑转移疾病控制和生存率。在CHECKMATE 204研究中，只有2%的患者（SD）在免疫治疗期间接受了SRS，而33%的患者出现颅内病灶进展，需要额外治疗(SRS和靶向治疗)。开始免疫联合治疗后需要仔细随访(免疫治疗开始后4-6周)，以便对残留病进行早期SRS。早期SRS或同步免疫治疗和SRS可能会降低CNS进展的风险，尽管它可能会增加放射性脑坏死的风险。在决定治疗决策过程中应考虑脑转移灶的大小和位置。在BRAF V600突变的患者出现显著进展时，建议转向靶向治疗。对于不需要皮质类固醇治疗的症状性脑转移患者，CHECKMATE 204的亚组显示，免疫联合疗法的ORR与无症状脑转移患者相似。基于该患者队列中可用于系统治疗的有限数据，应考虑将免疫治疗与SRS同步进行，以达到最佳的局部反应和症状改善。对于需要皮质类固醇治疗的症状性脑转移患者的治疗方法取决于BRAF状态。对于BRAF野生型的患者，建议先进行SRS，逐渐减少皮质类固醇，并使用联合免疫治疗，或SRS和免疫治疗的联合。在CHECKMATE 204中，有症状的脑转移患者的ORR为22%(N=18)，表明这是一个预后不佳的群体。对于BRAF突变的患者，应考虑联合靶向治疗和SRS，以达到最佳的局部反应和症状改善。建议4.1：对于多发性无症状脑转移患者，推荐使用ipilimumab和nivolumab联合治疗，因为与靶向治疗相比，免疫联合治疗的疾病控制更持久。(Ⅴ,B)建议4.2：在BRAF突变的病例中，对于免疫治疗后快速进展或有免疫治疗禁忌症的患者，推荐dabrafenib和trametini联合靶向治疗。(Ⅴ,B)建议4.3：对于局限性的脑转移灶，如果采用SRS联合免疫或靶向治疗，早期同步SRS(在2-3个月内)比晚期SRS更适合作为挽救治疗。(Ⅲ,B)WBRT已成为脑转移瘤神经外科切除或SRS后的标准治疗方法，但对MBMs的研究较少。最近对215名MBM患者进行的WBRT或BM指导的局部治疗后观察的III期试验显示，WBRT改善了局部转移控制，但没有减少远处颅内转移，也没有改善ECOG PS恶化的时间及OS，并增加了神经认知能力下降的风险。为了保护神经认知功能，更多避开海马的WBRT适形技术目前正在研究中。基于缺乏OS的益处和对神经认知的负面影响，对于局限性MBMs，不宜在SRS或神经外科切除后进行WBRT。两个随机试验评估了神经外科手术切除具有多个脑转移灶后，SRS在切除腔内的应用。在第一个研究中，WBRT和SRS(1×12-20Gy)在OS方面没有区别，但WBRT后认知功能下降比SRS更常见。第二个研究中，与观察组[43%(95%CI31-59)]相比，SRS (1 x 12–16 Gy)治疗组的12个月无局部复发率显著提高[72%(95%CI60-87)]。基于这些数据，在完全切除MBMs后，应考虑术后对切除腔进行SRS。对于较大的切除腔，鼓励将总剂量分3-5次照射，这可能会改善局部转移控制。建议5.1：MBMs完全切除或SRS后不推荐WBRT。(Ⅰ,E)
建议5.2：在完全切除MBMs后，应考虑术后对切除腔进行SRS。(Ⅰ,B)单次的SRS的剂量基于非黑色素瘤特异性的RTOG9005研究，对于肿瘤最大直径为2.0 cm、2.1~3.0 cm和3.1~4.0 cm，推荐的剂量分别为24Gy、18Gy和15Gy。没有前瞻性研究在比较设计中改变剂量和照射次数。这不仅适用于SRS，也适用于与全身治疗相结合的SRS治疗。有研究报告，SRS与免疫治疗和BRAF抑制剂联合使用可能分别增加放射性脑坏死和出血的风险；然而，这些初步发现并不能改变标准治疗。在脑转移灶大于2-3厘米的情况下，建议将总剂量分3-5次照射。推荐6.1：对于肿瘤最大直径≤2.0 cm、2.1~3.0 cm和3.1~4.0 cm，单次照射剂量分别为2 0~2 4Gy、18Gy和15Gy。(Ⅰ,A)建议6.2：在BMS大于2-3厘米的情况下，风险相适应分割模式似乎可以获得更好的风险/收益比，建议使用几次(通常为3或5次)分割(例如3x9Gy)。(Ⅲ,A)7.对于不符合使用SRS的多个MBMs和脑膜转移，WBRT的作用是什么？WBRT传统上是治疗MBMs的主要手段，据报道，可使75%的患者症状有所改善。目前，WBRT的价值受到以下几个方面的挑战：a)CT和磁共振成像(MRI)在(重新)分期的使用导致越来越多的无症状BMs被诊断；b) BMs的立体定向放疗和放射外科已成为标准的临床实践；c)有效的系统治疗方案(即免疫治疗和靶向治疗)显示了相应的中枢神经系统活性。基于这些进展和WBRT对神经认知的潜在影响，不鼓励常规使用WBRT治疗不符合SRS的多个BMs。在多发性脑转移患者中应用WBRT需要考虑患者的症状、中枢神经系统全身治疗的选择和有效性以及WBRT的毒副作用。在无症状患者中，BRAF/MEK抑制剂和免疫联合治疗达到的缓解率和颅内病变的PFS，支持初始使用全身治疗，使用头颅MRI和推迟的局部放疗(SRS优选)进行密切随访。 在有症状的患者中，单纯全身治疗是不够的。在24例BRAF V600突变的症状性MBMs患者中，单用dabrafenib的颅内病灶PR率仅为16%，中位PFS为3.9个月，OS为5.3个月。在BRAF V600突变的MBMs中，dabrafenib和trametinib在17例有症状的BMS患者中的颅内病灶缓解率为59%，但中位持续时间仅为4.5个月。Nivolumab单药治疗16例有症状的MBMs患者中，仅有1例有效。在CheckMate 204研究中的18例症状性MBMs患者中，nivolumab 和ipilimumab联合使用的的颅内临床获益率(即CR PR SD大于6个月)仅为22%。 弥漫性脑膜转移与预后不良有关，未治疗患者的中位生存期为数周，接受治疗的患者中位生存期为2-3个月。脑膜转移的治疗方法类似于脑转移，应用WBRT需要考虑患者的症状、中枢神经系统全身治疗的选择和有效性以及WBRT的毒副作用。建议7.1：不鼓励常规使用WBRT治疗不适合SRS的多发MBMs和脑膜转移病变，应仅限于有明确指征的患者。(Ⅴ,E)
建议7.2：WBRT的应用需要考虑患者的症状、中枢神经系统全身治疗的选择和有效性以及WBRT的毒副作用。(Ⅴ,C)8.放疗、靶向治疗或免疫治疗期间同期应用其他药物对治疗结果有何影响？建议8.1：使用灭活流感疫苗似乎是安全的。(Ⅳ,B)
建议8.2：几项研究表明，抗生素可能对接受免疫治疗的患者不利，并可能与靶向治疗以及止吐等其他药物在药理上相互影响，建议限制经验性使用抗生素。(Ⅳ,C)
|
