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ALK 非小细胞肺癌（NSCLC）的耐药问题，杨彬教授一文讲清！ 本期，湖北省肿瘤医院胸部肿瘤内科杨彬教授将为大家系统阐述ALK NSCLC的全程管理。杨彬教授表示，处理好耐药问题是ALK NSCLC管理中的一大重点。 回顾ALK通路的药物发展史，最早获批用于ALK NSCLC的药物是一代ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）克唑替尼。随后短短10年间，药物种类极大丰富，现已有克唑替尼、塞瑞替尼和阿来替尼这3种已经在国内上市的药物，国外还有Lorlatinib、Brigatinib等。 关于ALK NSCLC的治疗，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐的一线用药是克唑替尼、塞瑞替尼、Brigatinib，阿来替尼是一类优先推荐（图1）；按照中国临床肿瘤学会（CSCO）指南，阿来替尼与克唑替尼属于一类推荐。对于ALK NSCLC患者来说，可供选择的药物还是不少的。 图1 中外指南推荐 回顾这些药物的相关研究，可以看到患者用药后中位无进展生存（PFS）的不断提升，但最终还是会出现进展。对于ALK NSCLC患者，我们不应只注重PFS的长短，而是要着眼于全程管理。假如将PFS数据看做4x100接力跑第一棒的话，如何让4棒都跑好，直至取得总生存（OS）的胜利，让患者有更大的获益，是我们最应关注的。 ALK-TKIs的耐药机制可分为原发性耐药和继发性耐药，原发性耐药可能与患者既往合并有MYC突变、KRAS/EGFR突变等有关。 继发性耐药机制分为ALK依赖性耐药和ALK非依赖性耐药。前者包括ALK激酶结构域的突变，另外驱动基因拷贝数增加/基因扩增也会导致药物剂量相对不足而耐药。非ALK依赖性耐药主要包括细胞内旁路激活、组织学转变、表型改变（如NSCLC向SCLC转化）等机制。 目前国内可及的ALK-TKIs有两类，如一代的克唑替尼，以及二代的塞瑞替尼和阿来替尼。一代或二代药物发生耐药后的治疗策略是不一样的。 先来看看克唑替尼耐药以后的治疗策略。作为第一个上市的ALK-TKI，克唑替尼的中位PFS为10.9个月，其两种常见耐药模式为中枢神经系统（CNS）耐药（即脑转移）和系统性耐药。从既往数据中可以看到，克唑替尼在脑脊液中浓度偏低，仅为血药浓度的0.26%，因此40%~50%的患者最终会出现脑转移，也就是CNS耐药。 而系统性耐药又包括ALK依赖性和非依赖性耐药，ALK依赖性耐药患者中20%存在ALK激酶结构耐药突变，最常见的是L1196M（占7%）和G1269A（占4%），ALK扩增比例占8.3%；非ALK依赖性耐药则包括已知突变信号通路/旁路激活（如 EGFR、c-KIT、KRAS），占比较低。 针对克唑替尼治疗后发生的CNS转移，若是寡转移可考虑手术治疗以及根治性局部治疗（SRS）；若是全脑多发转移，治疗上考虑全脑放疗（WBRT）或直接换用二代ALK-TKIs。可选择继续克唑替尼 局部放疗，既往的回顾性研究证实这种治疗模式可延长PFS2达4~7.5个月（图2）。 图2 回顾性研究结果 克唑替尼治疗后发生系统性耐药，若选择换用二代ALK-TKIs，根据ASCEND-1研究，塞瑞替尼组治疗客观缓解率（ORR）可达56.4%，中位PFS为8.5个月（图3）；另一项研究则显示，阿来替尼在克唑替尼失败后ALK NSCLC患者的ORR为50%，中位PFS为8.1个月。可见一代药物耐药后换用二代药物能够达到不错的疗效。 图3 克唑替尼耐药后塞瑞替尼治疗数据 免疫治疗也是一个不错的选择。若PD-L1≥1%，可二线免疫单药治疗；若PD-L1<1%或不详，采用二线免疫联合治疗。 总之，一代ALK-TKIs耐药后的治疗策略包括：
首先需要明确，一代药物与二代药物的耐药谱不同。不同于一代药物耐药，50%~70%的患者对二代ALK-TKIs耐药是因为出现了ALK激酶结构域的突变，ALK扩增比例不高。耐药谱的差异也决定了后续治疗策略的不同。 文献显示，塞瑞替尼进展患者有54%存在ALK耐药突变, 17%同时有≥2个ALK耐药突变，最常见的是G1202R（21%）和F1174C/L（16.7%）；阿来替尼进展患者53%存在ALK耐药突变，最常见的是G1202R（29%）。因此，二代ALK-TKIs治疗后ALK耐药突变比例较一代克唑替尼显著更高，最常见的耐药突变是ALK G1202R。 G1202R突变只对Lorlatinib敏感。二代ALK-TKIs耐药后，最好能够做二代测序（NGS）检测，其目的是更精准地了解耐药机制，从而预测出患者对三代ALK-TKIs Lorlatinib的敏感性。因此，对二代ALK-TKIs耐药患者进行重复活检和基因分型，对于指导治疗相当重要。 当然，对于出现了脑转移和骨转移的患者，继续使用ALK-TKIs加上局部治疗的模式也是可行的。 针对Lorlatinib对于二代ALK-TKIs耐药患者的疗效，研究数据显示，不管既往接受过一种还是两种ALK-TKIs治疗，使用Lorlatinib后整体ORR依然能达到32.9%，即使是对于既往接受过多线治疗的患者，疗效依然较好（表1）。另有研究显示，Lorlatinib治疗二代ALK-TKIs耐药后的ALK NSCLC患者，ORR为39%, 中位持续缓解时间（DOR）达7个月。 表1 既往接受≥1种ALK TKI治疗的ALK 患者的ORR 根据NCCN指南，二代ALK-TKIs耐药后，针对局部进展患者，继续使用二代药物 局部治疗也是可行的。但是，转换其他二代ALK-TKIs，例如塞瑞替尼治疗失败后转用阿来替尼，或阿来替尼治疗失败后转用塞瑞替尼，效果则不够理想。 因此，总结二代ALK-TKIs耐药后的治疗策略如下：
针对目前国内可及的3种ALK-TKIs，如何精心布局才能使患者的“接力赛”跑得更好、OS获益最大化？这就要借助全程管理模式。 根据既往的回顾性研究，ALK NSCLC患者中采取一代序贯二代治疗，如克唑替尼和阿来替尼序贯治疗，可以获得较长的生存数据。例如一项法国研究认为，ALK-TKIs序贯治疗可使晚期ALK NSCLC成为慢性病——OS高达89.6个月（图4）！ 图4 ALK-TKIs序贯治疗OS高达89.6个月 在全程管理中，究竟哪种治疗顺序会带来更长的OS？除了已知一代ALK-TKIs序贯二代可获89.6个月OS的结论之外，目前研究尚无定论，可能还需要等待ALEX研究及ASCEND-8研究的最终OS数据公布才能见分晓（图5）。 图5 现有治疗策略 杨彬 副主任医师 中国抗癌协会肿瘤支持治疗专委会委员 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会青年委员 湖北省免疫学会肿瘤精准治疗专委会副主任委员 湖北省抗癌协会肺癌专业委员会委员 湖北省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员 湖北省临床肿瘤学会青年委员会常委 湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专委会委员 湖北省免疫学会理事 本文首发：医学界肿瘤频道 本文整理：玉酱 责任编辑：Sharon |
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