靶向肿瘤驱动突变的药物带来了许多肿瘤领域的治疗变革。然而，对于绝大部分患者最终发生靶向药物的耐药，导致肿瘤的再次生长。因此，靶向药物的耐药机制和耐药的治疗策略是肿瘤精准治疗时代的研究焦点。在最新一期的“新英格兰医学杂志”上，Alice T. Shaw和她的团队报道了他们对一例ALK阳性NSCLC患者的研究，揭示了这例患者在多个ALK抑制剂治疗过程的耐药演变过程。值得关注和意外的是，这例患者对正在研发中的第三代ALK抑制剂——Lorlatinib产生的耐药新突变，逆转了其对一线治疗——克唑替尼的耐药，重新恢复了肿瘤对克唑替尼的反应，并再次取得持久缓解。方法和病例分析患者是一例52岁女性转移性ALK阳性NSCLC患者，一线使用克唑替尼治疗，肿瘤缓解达18个月。之后CT检查发现腹部淋巴结新病灶，患者继续服用克唑替尼治疗的过程中，对腹部增大的淋巴结行活检（第2次活检），显示发生了克唑替尼的耐药突变ALK C1156Y。停止克唑替尼治疗，使用ceritinib治疗，5周后检查发现疾病进展，新发多个肝部病灶。使用热休克蛋白90抑制剂（AUY922）治疗，疾病迅速恶化。之后，使用卡铂联合培美曲塞治疗，缓解6个月。在化疗进展后，患者再次使用克唑替尼治疗，但是没有反应。随后，该患者入组第三代ALK抑制剂——lorlatinib的I期研究，5周后显示肿瘤缩小了41%，缓解持续8个月。随后，CT显示肝部病灶恶化。继续使用lorlatinib治疗的过程中，同时进行肝部病灶活检（第3次活检）。肝功能持续恶化，2周后停止lorlatinib治疗。使用长春瑞滨单药治疗，临床症状持续恶化，接近肝衰。此时，分子检测显示，出现了ALK的两个突变，研究了突变的ALK激酶域结构，发现克唑替尼能够抑制这种复杂突变。再次使用克唑替尼治疗，患者肿瘤缓解迅速，并且肝功能恢复，肿瘤缓解长达6个月。图1：患者的治疗轴在患者的整个治疗过程中，做了多次重复活检，并进行分子检测分析，包括Snapshot NGS（二代测序）和全外显子测序。克唑替尼耐药后第2次活检，Snapshot NGS分析发现了第1个突变ALK C1156Y。对克唑替尼治疗前的第1次活检，耐药之后的第2次，及lorlatinib耐药后的第3次活检进行全外显子测序分析，发现ALK C1156Y在治疗开始前的活检标本中已经存在，只是比例比较小，占到7%。在克唑替尼耐药后，占到50%，在lorlatinib耐药后占100%。仅lorlatinib耐药后的活检标本中发现了第2个获得性L1198F突变，双突变ALK C1156Y-L1198F，而且两者的突变频率相似（分别为29%和35%），提示这两个突变发生在同一等位基因上，即发生在同一细胞内。进一步对上述的突变进行细胞学和生化特征分析，验证了克唑替尼和certinib对ALK C1156Y的耐药，lorlatinib对L1198F的耐药，克唑替尼对L1198F的敏感，及L1198F与克唑替尼结合亲和力的增加，抵消了C1156Y激酶的活性增加，使得双突变对克唑替尼恢复了敏感。图2：治疗过程中的肿瘤克隆演变示意图意义和评论在ALK阳性NSCLC患者的治疗过程中，靶向ALK驱动突变，抑制ALK通路，无疑始终是治疗的首选，ALK抑制剂的治疗地位不言而喻。ALK抑制的耐药，是一个肿瘤克隆演变的动态过程。在治疗的过程中，尽可能的重复活检，结合分子诊断，根据耐药机制进行治疗策略的排兵布阵非常关键。基于对耐药机制的充分理解和靶向药物结构的精细分析，像克唑替尼带来的“柳暗花明又一村”的惊喜，会越来越多！
文章来源：Alice T. Shaw. Resensitization to Crizotinib by the Lorlatinib ALK Resistance Mutation L1198F. N Engl J Med December 23, 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1508887
