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2022年4月29日，中国国家药监局（NMPA）官网发布，辉瑞第三代ALK抑制剂洛拉替尼（lorlatinib）在中国获批，获批适应症为：用于治疗ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。  图片来源：NMPA官网 加上上个月刚获批的第二代ALK抑制剂布格替尼（Brigatinib），至此，在我国上市的ALK抑制剂已经有了6款，并且终于实现了“三代同堂”。这些药物使晚期ALK阳性患者拥有了超长生存可能。  图片来源：觅健 01 认识“钻石突变”——ALK融合基因 2007年，ALK融合基因首次被发现并证实为肺癌驱动基因，成为非小细胞肺癌的一个重要靶点。什么叫驱动基因呢？对肿瘤来说，驱动基因是一个非常关键的基因，当这个基因发生突变后，会驱使肿瘤细胞增殖、扩散，并逐渐发展成恶性肿瘤，所以驱动基因实际上是肿瘤发展的元凶。 ALK融合基因是驱动基因中的一种类型，这个基因也被称为“钻石突变”，是一个非常特殊的突变。为什么叫做“钻石突变”呢？ 首先，因为ALK融合突变概率较低，85%的肺癌为非小细胞肺癌，其中，仅3%~7%的非小细胞肺癌患者是ALK阳性[1, 2]； 其次，拥有这个突变的患者同时也幸运的，目前针对ALK融合突变的靶向药物已经有了6款，并且都能够非常有效地抑制肿瘤，二、三代ALK抑制剂对于脑转移疗效也较好，也能解决一代药的耐药问题，这着实让人羡慕不已。 02 二、三代ALK抑制剂的优势 目前，我国CSCO指南的Ⅰ级推荐中，ALK阳性非小细胞肺癌患者的标准一线治疗方案为阿来替尼、克唑替尼和塞瑞替尼，布格替尼和洛拉替尼由于药物可及性问题，作为Ⅲ级推荐[3]。 作为第一个被批准用于晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的ALK抑制剂，克唑替尼治疗后客观缓解率可达到60%以上，无进展生存期可达8~10个月，然而，大部分患者在接受克唑替尼治疗不到1年就会发生耐药。并且，克唑替尼因为难以透过血脑屏障，经克唑替尼治疗的患者，脑转移发生率高达50%[4]。 第二代ALK抑制剂阿来替尼、布格替尼，和第三代洛拉替尼等，它们的药物结构在克唑替尼的基础上进行了优化，如分子量更低、活性外排更少和脂溶性更好等，这使得药物分子能更容易地跨过血脑屏障，从而增强对脑转移的抗癌效果，因此，第二、第三代ALK靶向药能让ALK阳性肺癌患者更早对付脑转移，从而让患者跨越更长久的生存大关[5, 6]。 并且二、三代ALK抑制剂，对40%~50%的克唑替尼耐药患者依然有效，能极大改善晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的临床疗效。 03 两款第四代ALK抑制剂，未来可期 在去年的美国癌症研究协会（AACR）年会上，两款第四代ALK靶向新药——TPX-0131和NUV-655（NVL-655）公布了临床前研究数据，它们的疗效令人期待。 根据目前已知的临床前研究数据，TPX-0131对ALK耐药突变的作用范围更广，能够高效地抑制各种耐药突变，比如G1202R/L1196M、G1202R/L1198F等双点突变，甚至是G1202R/G1269A/L1198F三点复合突变；而NUV-655的抑制范围稍小，仅包括G1202R/L1196M、G1202R/G1269A等五种单点突变或双点突变。两种药物都具备穿越血脑屏障，从而治疗脑转移灶的能力，这给肺癌患者带来了良好的临床应用前景[7-9]。 但临床前研究距离获批上市，还有很长的路要走，希望这两款第四代ALK抑制剂能尽快为肺癌患者们带来好消息。也希望觅友们在已经上市的6款ALK抑制剂的帮助下，跨过一个个5年生存大关。 扫描二维码 咨询小助手 - 点击关注，更多抗癌消息在这里 - 👇 参考文献：（可上下滑动查阅） [1]张绪超, 刘晓晴, 王洁,等. 中国间变性淋巴瘤激酶阳性、ROS1阳性非小细胞肺癌诊疗指南[J]. 中华病理学杂志, 2018, 47(4):7. [2]Wang M, Herbst RS, Boshoff C. Toward personalized treatment approaches for non-small-cell lung cancer. Nat Med. 2021;27(8):1345-1356. [3]中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南[M]. 人民卫生出版社, 2021. [4]Katayama R, Shaw AT, Khan TM, et al. Mechanisms of acquired crizotinib resistance in ALK-rearranged lung Cancers. Sci Transl Med. 2012;4(120):120ra17. [5]Cheng H, Perez-Soler R. Leptomeningeal metastases in non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol. 2018;19(1):e43-e55. [6]Naito T, Shiraishi H, Fujiwara Y. Brigatinib and lorlatinib: their effect on ALK inhibitors in NSCLC focusing on resistant mutations and central nervous system metastases. Jpn J Clin Oncol. 2021;51(1):37-44. [7]Murray B W, Zhai D, Deng W, et al. TPX-0131, a Potent CNS-Penetrant, Next-Generation Inhibitor of Wild-Type ALK and ALK-Resistant Mutations. Molecular Cancer Therapeutics, 2021, molcanther.0221.2021. [8]Pelish H E, Tangpeerachaikul A, Kohl N E, et al. Abstract 1468: NUV-655 (NVL-655) is a selective, brain-penetrant ALK inhibitor with antitumor activity against the lorlatinib-resistant G1202R/L1196M compound mutation. Cancer Research, 2021, 81(13 Supplement): 1468. [9]Ou S H I, Nagasaka M, Brazel D, et al. Will the clinical development of 4th-generation “double mutant active” ALK TKIs (TPX-0131 and NVL-655) change the future treatment paradigm of ALK+ NSCLC?. Translational Oncology, 2021, 14(11): 101191. 封面来源：稿定设计 责任编辑：觅健科普君 |
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