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写在前面的话：本人私下是一枚小小技术员，闲来无事开了这样一个公众号，刚开始写一些简单易懂的东西，很感谢我的朋友和同事的鼓励与支持，这是我坚持下去的动力。 ALK基因 ALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase，ALK)。它是继EGFR之后肺癌中又一很重要的驱动基因。ALK可与多种基因发生融合，融合的发生激活了与细胞存活和增殖相关的信号转导通路，进而引起肿瘤的发生。 EML4-ALK 融合基因阳性的NSCLC患者已经被定义为 NSCLC的一种特殊亚型，主要出现在不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者。ALK 也与其他基因融合而实现活化，如与 PTPN3、TFG、KIF5B、KLC1、STRN、TPR 及 HIP1 基因等。 与EGFR突变人群相比，ALK融合人群年龄更轻，如下图。也就是说，ALK这类疾病与EGFR这类疾病无论是从驱动基因、病因还是从临床病理特征和预后来说都是不一样的，这也从另外一个角度说明对于患者光检测EGFR是远远不够的，ALK也是高频而且特异的分子亚型。 西方 NSCLC 患者 ALK 融合基因阳性率约为 3-7%，中国NSCLC 患者阳性率约为 3-11%， 而在EGFR、KRAS、人表皮生长因子受体2 或 TP53 等基因无突变的 NSCLC 患者中，ALK融合基因阳性率达25%；我国 EGFR 和 KRAS均为野生型的腺癌患者，ALK 融合基因的阳性率高达 30-42% 。 ALK基因抑制剂 目前，在ALK突变阳性的非小细胞肺癌（ALK+NSCLC）领域已经有4个同类型药物被FDA批准上市。 克唑替尼（Crizotinib）是一种以ALK、ROS1和c-MET酪氨酸激酶为作用靶点的口服小分子抑制剂，由美国辉瑞公司研发，2011年8月26日获FDA批准上市，2016年3月10日获CFDA批准上市，商品名为赛可瑞（Xalkori）。克唑替尼是首个获批上市的ALK激酶抑制剂，用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌，在欧洲和美国的NSCLC治疗指南中克唑替尼已经成为治疗ALK阳性肺癌的一线药物，PROFILE四大临床研究显示，晚期ALK阳性患者使用克挫替尼2年生存率可达55%。目前，Xalkori已获全球90多个国家批准，是临床上公认的用于ALK阳性晚期NSCLC的一线标准治疗药物。 色瑞替尼（Ceritinib）由诺华公司研发，于2014年4月29日获FDA批准上市，2015年5月6日获欧洲EMA批准上市，2016年3月28日获日本PMDA批准上市，商品名为Zykadia。色瑞替尼适用于对克唑替尼不耐受的ALK阳性并转移性的非小细胞肺癌患者的二线治疗。基于一项开放、随机、国际多中心的临床Ⅲ期研究ASCEND-4的研究数据，2017年5月26日，美国FDA批准了色瑞替尼的新适应症申请，用于ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。研究显示，既往接受或未接受克唑替尼治疗的ALK阳性患者均能从色瑞替尼治疗中获益，总体有效率约58.5% 艾乐替尼（Alectinib）由罗氏子公司中外制药（Chugai Pharmaceutical）研发，于2014年7月4日首先获日本PMDA批准上市，2015年12月11日获FDA批准上市，商品名为Alecensa。该药被批准用于ALK阳性的非小细胞肺癌的治疗，用于治疗疾病发生进展或无法耐受克唑替尼的药物治疗的ALK阳性NSCLC患者。J-ALEX研究显示艾乐替尼用于一线治疗ALK阳性NSCLC已克唑替尼相比，可延长患者无进展生存期，且毒性小，有望成为ALK阳性NSCLC标准一线疗法。目前，艾乐替尼已经在美国、欧洲、加拿大、韩国、印度、澳大利亚等十个国家和地区获得批准，用于治疗转移性ALK阳性的非小细胞肺癌。 Brigatinib是由日本武田制药公司开发的一款新一代ALK抑制剂，已于2017年4月28日通过了FDA的加速批准，以商品名Alunbig上市，用于治疗罹患ALK阳性非小细胞肺癌，且在克唑替尼治疗后病情出现进展或不耐受的患者。该批准是基于该药在治疗既往接受过克唑替尼治疗的ALK+进展期或转移的NSCLC的一项非对比、两组、开放式多中心Ⅱ临床试验ALTA：研究结果显示针对克唑替尼耐药的肺癌患者，Brigatinib的有效率为55%，控制率86%。除此之外，由于Brigatinib具有良好的容忍度及较少的副作用，研究人员还探究了Brigatinib是否可以随着给药量升高而增强疗效，结果证明，在更高剂量下，患者可以达到更长的无进展生存期。 ALK基因检测方法 目前用于 ALK 融合基因的检测方法主要有荧光原位杂交（FISH）、 免 疫 组 织 化 学（IHC） 和 实 时 定 量 PCR。 FISH技术是美国药物临床试验中所采用的检测方法，采用“分离”分析，基因倒位和ALK重排后，红色和绿色探针分开；≥ 15%的样本细胞中呈现分开的红色和绿色信号表示阳性结果。灵敏度10~15%，可检测所有ALK基因融合型，但是不能区分。优点是特异性高，不足是操作要求高，并且FISH 结果的解释在不同操作者之间存在很大的差别。 免疫组化，是普及度较高的方法，灵敏度5~10%，检测所有ALK基因融合型，但是不能区分融合类型。优点是操作简单且价格便宜。缺点是需 要 标准 化 的 内容：抗体质量 （对抗体依赖较大、 评分系统 、 截止点易受主观人为因素影响。 q-PCR法灵敏度1~5%，操作简便，但需要特定的试剂盒及仪器，受引物限制，无法检测未知的融合型。但优点是显而易见的：结果客观，易于判读，减少人为因素的影响，；除FFPE样本外，还适用其他类型样本组织（胸水等）；与EGFR、RET、ROS1等其他检测不冲突，共用相同组织切片和PCR扩增程序，节约有限资源和时间；已有商业试剂盒获批（AmoyDx）,并可检测已发现的26种ALK融合类型，灵敏度可达1%。 |
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