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作者：陈蓉，戴元荣 单位：温州医科大学附属第二医院呼吸与危重症医学科
1 EGFR与分子靶向治疗 EGFR是ErbB受体酪氨酸激酶家族的成员之一。EGFR与配体在胞外结合后形成二聚体使胞内去磷酸化从而激活包括磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶(BPI3K/AKT)促存活、信号传导及转录激活因子(STAT)转录和RAS/RAF/MEK增殖通路在内的下游胞内信号通路。EGFR基因突变常见类型包括19号外显子缺失突变，21号外显子点突变，18号外显子点突变及20号外显子的插入突变。目前EGFR-TKI是治疗EGFR突变型晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的标准一线治疗方法。现已经上市了三代EGFR-TKI，第四代EGFR-TKI仍在研发中。
1.1 第一代EGFR-TKI
第一代EGFR-TKI以吉非替尼、厄洛替尼及埃克替尼为代表。IPASS、EURTAC及ENSUR等研究证明，针对EGFR敏感的晚期NSCLC使用EGFR-TKI一线治疗方案，其缓解率、无进展生存期(PFS)及生活质量等方面优于一线化疗。ADJUVANT/CTONG1104研究表明，吉非替尼术后辅助治疗与长春瑞滨联合顺铂术后辅助化疗相比，可显著延长PFS(28.7个月对18.0个月)且生活质量也有显著的提高，提示吉非替尼术后辅助治疗EGFR突变的Ⅱ至ⅢA期NSCLC是一个可选治疗方案，但对总生存期(OS)的作用有待于进一步研究。
第一代EGFR-TKI在临床应用中，最突出的问题为耐药，大多数患者首次行EGFR-TKI治疗8～16个月就会产生获得性耐药，其耐药机制主要为EGFR基因20号外显子的T790M继发突变，占所有耐药病例50%～60%，其他耐药机制还包括旁路或者下游通路激活，如MET扩增、Her2扩增、PI3K/AKT通路活化、PTEN表达缺失以及组织、表型转化等。第三代EGFR-TKI的出现解决了最主要的T790M继发性耐药问题，针对其他耐药问题，目前主要解决方向包括继续EGFR-TKI治疗联合局部治疗、转向传统化疗及EGFR-TKI联合其他靶向药物治疗等，但其有效性及安全性仍需更多临床研究提供循证学依据。
1.2 第二代EGFR-TKI
第二代EGFR-TKI以阿法替尼及达克替尼为代表。LUX-Lung3、LUX-Lung6研究提示阿法替尼对EGFR 19位外显子缺失的NSCLC一线治疗优于化疗，但对于21位外显子L858R突变者目前尚无定论。Yang等认为阿法替尼对于携带不常见EGFR突变(如L861Q、G719X、S768I)有较好的疗效；ARCHER 1050研究发现达克替尼与吉非替尼比较，其中位PFS及中位OS改善(14.7个月对9.2个月，34.1个月对26.8个月)，但生活质量评分未见明显改善。虽然第二代EGFR-TKI疗效略优于第一代EGFR-TKI,特别是有延长生存期方面的优势，但随着高效低毒的三代EGFR-TKI上市，毒性较大且无法克服T790M耐药的第二代EGFR-TKI的使用受到较大限制。
1.3 第三代EGFR-TKI
第三代EGFR-TKI以奥希替尼为代表，可与特定的EGFR突变形式(L858R，19Del和含有T790M的双突变)进行不可逆结合，且对ErbB家族的其他信号通路也有一定的抑制作用。AURA3研究是一项针对经EGFR-TKI治疗后仍病情进展的T790M阳性、晚期NSCLC的Ⅲ期临床研究，将奥希替尼与顺铂/卡铂联合培美曲塞治疗效果相比，结果表明，奥希替尼组客观缓解率(ORR)及PFS均较化疗组改善(ORR：71%对31%，中位PFS：10.1个月对4.4个月，P＜0.001)且不良反应轻。在144例中枢神经系统转移患者中，奥希替尼组的PFS明显优于化疗组(中位PFS：8.5个月对4.2个月)。FLAURA研究表明在晚期NSCLC中使用奥希替尼一线治疗与吉非替尼或厄洛替尼治疗相比，奥希替尼组具有更高的PFS(中位PFS：18.9个月对10.2个月)，同时也证明了奥希替尼对于中枢神经系统转移患者作用更优(中位PFS：15.2个月对9.6个月)。第三代EGFR-TKI临床应用过程中也不可避免的面临着耐药问题，主要为第20外显子C797S和G724S突变。有研究表明，布加替尼对C797S突变患者有效，也有研究表明将第三代EGFR-TKI同程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)或其配体(PD-L1)抑制剂联合使用可以增加抗肿瘤作用，延缓耐药的发生，但TATTON临床研究结果提示奥希替尼与度伐鲁单抗联合用药会产生严重的肺部不良反应。
除了单药一线治疗外，越来越多的研究结果表明，EGFR-TKI与其他药物联合治疗可以延长EGFR-TKI一线治疗时间。在2018年美国临床肿瘤学会(ASCO)会议上报告了一项比较二甲双胍联合EGFR-TKI治疗EGFR突变肺腺癌的Ⅱ期临床研究结果，提示与单药治疗相比，二甲双胍联合EGFR-TKI显著提高PFS、ORR及OS，表明二甲双胍可能是EGFR-TKI的增效剂，但其疗效及机制尚需进一步阐明。NEJ026研究是首个评估贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗EGFR突变NSCLC的Ⅲ期临床研究，2018年ASCO会议上报道其中位PFS为16.9个月对13.3个月，且具有良好的耐受性，可作为EGFR突变患者新的治疗选择。由此可见肺癌患者可以从EGFR-TKI与其他药物联合治疗中获益，但仍需更多临床研究提供循证学依据。 2 ALK与分子靶向治疗 近年来，ALK相关融合基因，如棘皮动物微管相关类蛋白4(EML4)-ALK，被认为是NSCLC重要的驱动基因。EML4基因位于人类2号染色体P21，ALK基因位于2号染色体P23，两者通过ALK在20号染色体断裂处倒位融合形成新的基因。EML4-ALK融合基因的发生率约为3%～5%，有研究发现在非吸烟、亚裔女性、肺腺癌患者中发生率可达13%。目前针对ALK融合基因阳性的小分子抑制剂已上市的有一代克唑替尼和二代色瑞替尼、艾乐替尼及布加替尼，尚在临床研究阶段有ensartinib、lorlatinib、entrectinib及热休克蛋白90抑制剂等。
2.1第一代ALK抑制剂
克唑替尼是一种选择性、ATP竞争性、以ALK、ROS1、c-MET酪氨酸激酶为靶点的小分子抑制剂。PROFLE 1007研究结果提示，克唑替尼治疗一线铂类化疗失败的ALK阳性NSCLC优于培美曲塞或多西他赛单药化疗(中位PFS：7.7个月对3.0个月)。PROFILE 1014研究则表明，克唑替尼一线治疗ALK阳性NSCLC与顺铂联合培美曲塞化疗相比具有更好的疗效(中位PFS：10.9个月对7.0个月，ORR：74%对45%)，为巩固其在ALK阳性NSCLC中的一线治疗地位增添强有力的循证学依据。虽然克唑替尼在使用初期表现出良好的效果，但大多数患者在使用1年后会出现耐药。其耐药机制主要有两大类：一是ALK继发性耐药突变，包括ALK基因改变的突变或ALK基因拷贝数扩增；二为其他ALK相关信号通路的激活。第二代ALK抑制剂能够克服部分克唑替尼耐药问题。
2.2第二代ALK抑制剂
目前已上市的第二代ALK抑制剂包括色瑞替尼、艾乐替尼及布加替尼，可以克服部分克唑替尼耐药，且对中枢转移的患者疗效较好。多项临床研究提示，色瑞替尼、艾乐替尼的中位PFS分别为5.4～6.9个月和8.1～8.9个月。J-ALEX研究提示，与克唑替尼相比，艾乐替尼无论作为一线还是二线治疗都显著延长了患者PFS，且安全性较克唑替尼更好。2018年ASCO会议上ALEX研究公布了其主要研究终点，PFS达34.8个月，再次证明了艾乐替尼在延长患者的PFS方面的优势。布加替尼是一种针对包括G1202R在内广泛ALK耐药均有效的ALK抑制剂，且对ROS1和EGFR T790M突变的患者也有效。有研究结果显示，布加替尼与EGFR单克隆抗体联合使用有助于克服奥希替尼的耐药。Kim等及Gettinger等研究表明在克唑替尼治疗进展后的晚期NSCLC中，使用布加替尼治疗可以明显改善患者ORR及PFS，并且在中枢神经系统转移患者中也有效。目前一项比较布加替尼与克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC疗效的Ⅲ期临床研究正在进行中，其第一次中期数据分析提示布加替尼组12个月无进展生存率和ORR明显高于克唑替尼组(67%对43%，71%对60%)，期待该研究最终结果的呈现。 3 其他驱动基因与靶向治疗 3.1 ROS1易位突变 ROS1是一种受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体家族，位于6号染色体q22区，参与激活多条下游信号转导通路，它在NSCLC中的发生率约1%～2%；PROFILE 1001研究亚组中证实克唑替尼治疗ROS1重排阳性的NSCLC有效，其ORR达72%，中位PFS为19.2个月，目前已成为美国食品药品管理局批准的首个用于治疗ROS1重排阳性的NSCLC的抑制剂。此外，第二代ALK抑制剂如色瑞替尼以及尚在临床前研究的lorlatinib、entrectinib均被证明对ROS1重排阳性的患者有效。
3.2 K-RAS突变
K-RAS基因属于RAS家族，在肺腺癌中的突变率约为25%，三磷酸鸟苷(GTP)结合的RAS蛋白是多种恶性肿瘤细胞生长的关键调节因子，它们将来自外部生长因子的信号与诸如RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR途径的各种下游效应物联系在一起。目前认为K-RAS突变预示患者接受标准化疗不能获得好的疗效。由于突变的K-RAS与GTP酶的高亲和性限制了药物的研发，因此对K-RAS下游效应分子抑制剂的研究是目前主要突破方向之一。司美替尼是一种选择性MEK1/MEK2激酶ATP非竞争性抑制剂。SELECT1和SELECT2研究结果均表明对K-RAS突变阳性晚期NSCLC，司美替尼联合多西他赛治疗与单纯使用多西他赛治疗相比并无获益，且不良反应多。其他尚在临床研究的K-RAS下游效应分子抑制剂还有pimastertib、TAK-733及安卓奎诺尔等，其临床疗效也同样未被证实，因此针对K-RAS突变NSCLC治疗药物研发仍面临巨大挑战。
3.3 c-MET突变
c-MET是由MET原癌基因编码的一类具有自主磷酸化活性的跨膜受体，属于酪氨酸激酶受体超家族成员之一，肝细胞生长因子(HGF)是其特异性的配体。c-MET突变既是肺癌中重要的初始驱动基因同时也是其他驱动基因获得性耐药的重要原因，其异常激活主要包括MET扩增、MET蛋白过表达和MET 14号外显子突变三种类型。针对c-MET通路的抑制剂主要包括三类，c-MET抑制剂、c-MET单克隆抗体及HGF单克隆抗体。在治疗c-MET阳性的肺癌中最认可的药物是克唑替尼，但常常出现耐药问题，克唑替尼耐药后的治疗手段有限，目前大部分研究都在c-MET通路抑制剂联合EGFR-TKI治疗上寻找突破口。一项Ⅰb/Ⅱ期临床研究提示capmatinib联合吉非替尼治疗EGFR-TKI耐药、c-MET阳性NSCLC有一定疗效，具有较好的临床应用前景，值得进一步探索。 随着分子检测技术的飞速发展和不同驱动基因的发现，肺癌发生、发展的调控机制逐渐清晰，肺癌治疗已进入个体化精准医疗时代，多靶点靶向治疗、靶向药物联合化疗、靶向药物联合免疫治疗等必然成为未来肺癌治疗的发展方向。尽管如此，目前仍面临诸多问题，如越来越多的耐药问题给临床医生及研究者带来巨大的挑战，前期研究成果难以成功转化于临床，另外靶向治疗并未让肺鳞癌及小细胞肺癌患者显著获益。我们期待更多的研究开展并取得突破性进展，为肺癌患者带来希望。 来源：世界临床药物2019年第40卷第1期 |
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