一文了解NSCLC靶向治疗最新进展 | ASCO 2019

肺癌靶向治疗最新前沿进展总结。

5月31日-6月4日，第55届美国临床肿瘤学会大会（ASCO）在芝加哥盛大召开，吸引了全球各国肿瘤及相关领域的专家学者与会分享成果、交流经验，其中来自加拿大玛格丽特公主癌症中心的Frances A.Shepherd教授对非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗领域的前沿进展进行了总结和梳理。

下面的饼图展示了已知的驱动基因靶点及对应的治疗药物（图1）。本文将重点阐述其中相对常见、研究相对成熟的三个驱动基因：EGFR/ALK/ROS1的研究进展。

图1 NSCLC已知的驱动基因靶点及对应的治疗药物

EGFR突变

在NSCLC一线治疗方面，多个临床研究（Maemondo、Mitsudomi、OPTIMAL、EURTAC等）均证实：一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）对比化疗未能显著延长总生存（OS）。

因为一代EGFR-TKI的疗效不尽如人意，为进一步提高疗效，进行了如下尝试：

1） 二代EGFR-TKI（不可逆性EGFR抑制剂），包括：具有泛EGFR抑制作用的达克替尼和具有双EGFR（HER2和HER4）抑制效果的阿法替尼。

★ LUX Lung-7研究：阿法替尼 vs 吉非替尼

这是首个二代EGFR-TKI与一代EGFR-TKI一线治疗的头对头对比研究，结果显示，虽然阿法替尼组相比吉非替尼组中位无进展生存（PFS）的延长绝对值虽然只有0.1个月（11.0个月 vs 10.9个月），但却达到了预设的统计学差异（HR=0.73，P=0.0165）；预计的1年半和2年的PFS率也有显著性差异（P分别为0.0176和0.0184）。

不良反应方面，两组总体不良反应率相当，但阿法替尼组严重不良反应发生率明显升高，且因此而导致减量的比例也远超吉非替尼组，正因如此，PFS的延长并没有转化为OS的获益（HR=0.86，P=0.258）。

★ ARCHER 1050研究：达克替尼 vs 吉非替尼

研究显示，与吉非替尼组相比，达克替你组经独立评审计算的PFS明显延长（14.7个月 vs 9.2个月，HR 0.59，P＜0.0001）。

引人注目的是，该研究中达克替尼组的OS也有显著获益（34.1个月 vs 26.8个月，HR=0.760，P=0.0438）。

2）三代EGFR-TKI：尤其对于T790M突变部分患者的疗效

对比奥希替尼与一代EGFR-TKI一线治疗EGFR敏感突变型NSCLC的FLAURA研究达到了预设的主要研究终点： PFS显著延长（18.9个月 vs 10.2个月，HR=0.46，P＜0.0001）；两组的OS均未达到，中期分析结果提示奥希替尼相比标准化疗可以显著延长OS（HR=0.63，P=0.0068），最终结果值得期待。

3） EGFR-TKI联合抗血管生成药物

1. 总体上讲，EGFR-TKI联合血管内皮生长因子（VEGF）-TKI（索拉非尼、舒尼替尼等）的PFS获益有限，OS没有延长，毒性明显增加，没有被列为标准治疗推荐。

2. EGFR-TKI联合VEGF抗体（贝伐珠单抗、雷莫芦单抗）：一项对比厄洛替尼联合贝伐珠单抗与厄洛替尼单药一线治疗的II期临床研究显示，主要研究终点PFS有明显延长（HR=0.54，P=0.0015）。据此，研究者认为，贝伐珠单抗可以作为EGFR突变阳性NSCLC的新的标准一线治疗方案。厄洛替尼联合雷莫芦单抗的RELAY研究目前正在进行中，结果值得关注。

4）EGFR-TKI联合系统化疗

★ NEJ2009研究

研究显示，相较于吉非替尼单药治疗进展后应用铂类为基础的化疗模式，吉非替尼联合培美曲塞+卡铂治疗4-6个周期后进入吉非替尼联合培美曲塞维持阶段的治疗模式可以明显延长PFS1（11.2个月至20.9个月，HR=0.494，P＜0.001），OS也有明显获益（38.8个月至52.2个月，HR=0.695，P值=0.013）

★ FLAURA2研究

该研究对比奥希替尼单药与奥希替尼联合铂类为基础的化疗后序贯奥希替尼联合培美曲塞维持，主要研究终点为PFS和OS，目前研究结果尚未公布。

5）关于少见类型的基因突变（20号外显子突变）。

该种类型约占总突变比例的5%-10%，且被认为是较常见突变预后更差的突变类型。一项小样本的研究显示，波奇替尼对于20外显子突变的NSCLC总缓解率（ORR）达43%。吡咯替尼作为一种不可逆的泛HER基因抑制剂，也显示出对多种少见突变有一定的疗效。

6）EGFR-TKI辅助治疗的研究进展： RADIANT、CTONG-1104和EVAN等研究在该领域进行了探索。

★ RADIANT研究中EGFR突变阳性亚组分析

术后辅助厄洛替尼对比安慰剂，显著延长了无病生存（DFS）时间（HR=0.61，P=0.0391）,但并未带来OS获益（HR=1.09，P=0.8153）。

★ CTONG-1104（ADJUVANT）研究

该研究在前期研究的基础上，筛选出II-IIIA期（N1-N2）的复发高危NSCLC患者进行试验，主要研究终点为DFS。结果显示，辅助吉非替尼对比标准辅助化疗方案（NP）明显延长了DFS（ 28.7个月 vs 18.0个月，HR=0.60，P=0.005）。

★ EVAN研究

该研究将另一个一代EGFR-TKI厄洛替尼与标准辅助化疗方案（NP）进行对比，主要入组IIIA期的根治术后EGFR突变阳性的NSCLC患者，主要研究终点是2年DFS率。研究表明，厄洛替尼组2年DFS率明显高于NP组（81.35% vs 44.62%，P＜0.001），中位DFS明显长于NP组（42.41个月 vs 20.96个月，P＜0.001），OS也明显延长（HR=0.165，P=0.002）。

★ ADAURA研究

正在进行中，对需要辅助化疗的IB-IIIA期EGFR突变阳性NSCLC先进行常规辅助化疗，再随机按照1：1的比例分配至奥希替尼组和安慰剂组，治疗时间为3年。观察的主要研究终点是DFS，次要研究终点是OS，结果值得期待。

ALK突变：

多代TKI并存，治疗选择多样

1）二线治疗方面

克唑替尼相较于化疗明显延长PFS（HR=0.49，P＜0.001）。进一步分析显示，无论对比培美曲塞（HR=0.59，P＜0.001）还是多西他赛（HR=0.30，P＜0.001），克唑替尼均明显延长PFS。对于另一种ALK抑制剂色瑞替尼，对比单药化疗，其明显延长中位PFS达3.8个月（5.4个月 vs 1.6个月，HR=0.49，P＜0.001）。

2）一线治疗方面

广为人知的PROFILE研究表明，克唑替尼组的中位PFS较化疗组明显延长（10.9个月 vs 7.0个月，HR=0.45，P＜0.01）；色瑞替尼的ASCEND 4研究则与标准的腺癌一线治疗方案（Paramount/Beyond研究模式）直接对比，结果显示，中位PFS延长超过一倍（16.6个月 vs 8.1个月，HR=0.55，P＜0.001）；中位OS也表现出延长的趋势（化疗组为26.2个月，而色瑞替尼组尚未达到，HR=0.73，P=0.056）。

在一代ALK抑制剂疗效如此优异的基础上，ALEX研究中，二代的阿来替尼与克唑替尼进行了头对头的比较，研究者评估的PFS延长了2倍之多（34.8个月 vs 10.9个月，HR=0.43，P＜0.001）。另一个二代ALK-TKI布加替尼对比一代克唑替尼的临床研究（ALTA-1L研究）同样证实，二代布加替尼PFS明显长于一代克唑替尼（HR=0.49，P=0.0007）。

下图很好地展示了现有ALK-TKI的ORR和PFS（图2）：

图2 现有ALK-TKI的ORR和PFS

对于有脑转移的患者，ALK-TKI对脑转移灶的有效率如表1所示。从中可以看出，无论是未治患者的一线治疗还是经治患者的二线治疗，二代、三代ALK-TKI的有效率均明显高于一代克唑替尼及传统化疗。

表1 ALK-TKI对脑转移灶的有效率

ROS1突变

对于相对少见的可治疗性靶点ROS1来说，现有的研究表明，克唑替尼、劳拉替尼、色瑞替尼均表现出良好的反应率。

虽然，免疫检查点抑制剂成为了当下“最亮的星”，NSCLC靶向治疗也并没有被掩盖光芒，已经面世的众多药物和研究结果像一颗颗散落的珍珠，更需要我们去用心拾撷。

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：医学界ASCO报道组