来源：国际呼吸杂志2021年第05期
作者：张文静 徐瑜 白莉
陆军军医大学第二附属医院呼吸与危重症医学科，重庆 400017
通信作者：白莉
Email：blpost@126.com
越来越多的研究证实，非小细胞肺癌(NSCLC)中存在可导致肿瘤发生与发展的驱动基因突变，包括EGFR、ALK、ROS1、KRAS、c-MET、HER2、RET、NTRK、PIK3A等，晚期NSCLC患者的治疗模式已经从基于组织病理分型的传统化疗、放疗，发展到基于分子病理分型、个体化的分子靶向治疗模式。分子靶向治疗相较传统治疗方式显著延长患者生存时间，改善生存质量，目前已成为驱动基因阳性晚期NSCLC患者的标准一线治疗方案，改变了晚期NSCLC的治疗模式。本文针对NSCLC驱动基因及最新研发的靶向药物阐述NSCLC分子靶向治疗现状与研究进展。
EGFR是NSCLC中最常见的驱动基因，30%~50%的亚裔NSCLC患者存在EGFR基因突变[2]，EGFR突变在不吸烟腺癌中发生率较高，较为常见的EGFR突变类型是19外显子缺失和21外显子L858R点突变，占EGFR突变类型80%~90%[3]。针对EGFR突变的小分子TKI能与ATP竞争性结合EGFR胞内区酪氨酸磷酸化位点，阻断EGFR信号通路激活，从而抑制肿瘤生长。
(一)一、二、三代EGFR-TKI
不同EGFR-TKI与EGFR靶点胞内区酪氨酸激酶结合的位点、可逆程度、是否具有高选择性及疗效有所不同。第一代EGFR-TKI是可逆的、非选择性的TKI，包括吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼；第二代EGFR-TKI的作用特点为不可逆、非选择性ErbB受体家族阻断剂(泛-HER抑制剂)，包括阿法替尼和达克替尼。一、二代EGFR-TKI一线单药使用与经典含铂双药方案相比，显示出更高的客观缓解率(objective response rate，ORR)和无进展生存期(progression free survival，PFS)[4,5,6,7,8,9,10]，奠定了一、二代EGFR-TKI一线单药治疗EGFR突变晚期NSCLC的基础。出现EGFR T790M突变是一、二代EGFR-TKI最常见的耐药机制(约占50%)，为了克服一、二代EGFR-TKI耐药，针对EGFR T790M突变的三代EGFR-TKI奥希替尼应运而生。奥希替尼高选择性地抑制EGFR敏感突变和T790M突变，对野生型EGFR亲和力很低，不良反应小。AURA3研究显示奥希替尼二线治疗一代、二代EGFR-TKI耐药后T790M突变的患者ORR优于化疗(71%比31%)，中位PFS显著延长(10.1个月比4.4个月，HR＝0.30，95%CI：0.23~0.41个月，P<0.001)[11]。此项研究奠定了奥希替尼在二线治疗EGFR T790M耐药突变阳性NSCLC患者的治疗地位。FLAURA研究探讨奥希替尼对比一代EGFR-TKI一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的疗效，奥希替尼组较对照组显著延长患者中位PFS(18.9个月比10.2个月，HR＝0.46，95%CI：0.37~0.57个月，P<0.001)；更新数据显示奥希替尼组中位总生存时间(overall sarvival，OS)较一代EGFR-TKI显著延长6.8个月(38.6个月比31.8个月，HR＝0.80，95%CI：0.64~1.0个月，P＝0.046)[12]。相比于一代、二代EGFR-TKI，三代EGFR-TKI奥希替尼可以有效穿透血脑屏障，更好的发挥颅内抗肿瘤疗效，奥希替尼组脑转移患者ORR优于对照组(66%比43%)，显著降低脑转移进展和死亡风险(HR＝0.48，95%CI：0.26~0.86)[12]。因此，NCCN指南推荐奥希替尼作为EGFR敏感突变的晚期NSCLC的一线优先推荐[13]。
(二)EGFR 20外显子插入突变
EGFR 20外显子插入突变占EGFR所有突变0.5%~4%，仅EGFR 20外显子插入类型A763_Y764insFQEA对EGFR-TKI敏感[14]，其余EGFR 20外显子插入类型使用EGFR-TKI疗效差，中位PFS仅约2个月[15]。Mobocertinib(TAK-788)是一种选择性的针对EGFR/HER2抑制剂，临床前研究显示，TAK-788对EGFR 20外显子插入突变活性比野生型更好；Ⅰ/Ⅱ期临床(NCT02716116)研究结果显示(n＝28)，在各种EGFR 20外显子插入突变的NSCLC患者中，TAK-788 ORR为43%，DCR为86%，中位PFS为7.3个月[16]。2020年4月27日，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)授予了TAK-788突破性药物资格，用于接受含铂化疗期间或之后病情进展、EGFR 20号外显子插入突变的晚期NSCLC。
(三)EGFR-TKI联合治疗
为进一步提高EGFR-TKI疗效及延缓耐药发生，已有多项针对EGFR-TKI与其他治疗手段联合治疗模式的临床研究陆续开展。
1、EGFR-TKI联合化疗
NEJ009研究是首个评估EGFR-TKI联合化疗对比EGFR-TKI用于EGFR突变晚期NSCLC的Ⅲ期临床研究，结果显示吉非替尼联合化疗组和吉非替尼组的ORR分别为84%和67%(P<0.001)；吉非替尼联合化疗组较单药PFS明显较长，分别为20.9个月和11.2个月(HR＝0.49)；吉非替尼联合化疗组的中位生存期分别为50.9个月和38.8个月[17]。一代EGFR-TKI的基础上联合化疗可以显著改善患者的OS，但三代EGFR-TKI联合化疗的疗效及安全性是否可行？2020年欧洲肿瘤内科学会公布了FLAURA2研究的早期安全性数据，奥希替尼联合培美曲塞和卡铂/顺铂耐受性良好，支持进一步评估该方案的疗效和安全性[18]。
2、EGFR-TKI联合抗血管治疗
NEJ026研究作为首个探索一代EGFR-TKI厄洛替尼联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的Ⅲ期临床研究，结果显示联合治疗组的中位PFS显著延长(16.9个月比13.3个月，HR＝0.605，95%CI：0.417~0.877个月，P＝0.016)；但2组的中位OS分别为50.7个月和46.2个月，差异无统计学意义(HR＝1.00，95% CI：0.68~1.48个月，P＝0.973)[19]。提示EGFR-TKI联合抗血管治疗模式显著改善PFS，但未能转化为OS获益。Ⅲ期临床研究CTONG 1509探索了贝伐珠单抗联合厄洛替尼对比厄洛替尼单药在中国EGFR突变阳性NSCLC一线治疗中的疗效和安全性，结果显示联合治疗组较单药组PFS显著延长(18.0个月比11.3个月，P<0.001)[20]，目前OS数据尚未成熟。如何去突破EGFR-TKI联合抗血管治疗的OS获益还需进一步探索。
3、EGFR-TKI联合放疗
RECEL研究(NCT01714908)是一项多中心、随机、开放标签的Ⅱ期临床研究，评估厄洛替尼同步放疗对比依托泊苷/顺铂同步放疗治疗Ⅲ期不可切除EGFR敏感突变NSCLC的疗效。结果显示：厄洛替尼同步放疗组中位PFS为24.5个月(95% CI：13.7~29.4个月)，依托泊苷/顺铂同步放疗组中位PFS为9.0个月(95% CI：5.8~15.4个月，HR＝0.104，P<0.001)[21]。目前正在进行的LAURA研究是三代EGFR-TKI联合标准的同步放疗比较单药治疗不可切除局部晚期NSCLC的研究，其结果对于EGFR突变局部晚期NSCLC患者治疗将更有指导意义[22]。
NSCLC患者中ALK基因重排的发生率3%~7%，其中最常见的重排形式是EML4-ALK。不同种族ALK重排发生率差异无统计意义，临床上常见于从未/少量吸烟、50岁左右的肺腺癌患者[23]。PROFILE1014研究显示一代ALK-TKI克唑替尼对比含铂双药化疗，显示出更好的ORR(74%比45%，P<0.001)和PFS(10.9个月比7.0个月，P<0.001)[24]。基于此研究，NCCN指南推荐克唑替尼作为ALK阳性晚期NSCLC的一线选择[13]。阿来替尼作为第二代ALK-TKI，对大多数的ALK激酶区突变有效。ALEX研究对比阿来替尼和克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的Ⅲ期临床研究，结果显示阿来替尼组较克唑替尼组显著延长患者PFS(34.8个月比10.9个月，HR＝0.43，P<0.000 1)，对于基线有脑转移的患者，阿来替尼获得了更长的中位PFS(25.4个月比7.4个月，HR＝0.37)[25]。NCCN指南推荐阿来替尼作为ALK阳性晚期NSCLC的一线优先选择[13]。二代ALK-TKI还包括色瑞替尼、布加替尼。ASCEND-4研究中，色瑞替尼一线治疗ALK阳性NSCLC对比含铂双药化疗获得了很好的疗效，中位PFS显著优于化疗对照组(16.6个月比8.1个月，HR＝0.55，P<0.000 1)[26]。ALTA-1L研究评估一线布加替尼对比克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效，布加替尼组较克唑替尼组显著延长中位PFS(29.4个月比9.2个月，HR＝0.43，P＝0.026 1)[27]。基于上述研究，NCCN指南推荐色瑞替尼、布加替尼作为ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗选择[13]。既往克唑替尼治疗后耐药进展的患者大多数能从二代ALK-TKI包括阿来替尼、色瑞替尼、布加替尼中获益。劳拉替尼作为第三代ALK-TKI，可以克服目前大多数临床观察到的单一ALK耐药突变，同时对于脑转移病灶有非常好的疗效，尤其是对于一、二代ALK-TKI易发生耐药的位点G1202R突变疗效显著[28]。2018年11月美国FDA批准劳拉替尼用于治疗ALK阳性晚期NSCLC的二线或三线治疗。
ROS1重排在NSCLC发生率约为1%~2%，最常见的重排方式是与CD74基因融合[29]，常见于年轻、不吸烟的肺腺癌患者。由于ROS1与ALK的酪氨酸激酶区域约有高度同源性，ALK-TKI包括克唑替尼、色瑞替尼、劳拉替尼在ROS1阳性的肿瘤中显示出抗肿瘤活性。PROFILE1001临床研究发现克唑替尼治疗ROS1重排NSCLC的ORR为72%，疾病控制率(disease control rate，DCR)为90%，中位PFS为19.3个月[30]。基于此研究结果，2016年美国FDA批准克唑替尼用于ROS1阳性晚期NSCLC患者的一线治疗。一项韩国Ⅱ期临床研究在评估色瑞替尼治疗ROS1阳性晚期NSCLC疗效中，ORR达到62%，既往未使用克唑替尼的患者PFS为19.3个月，全部患者为9.3个月[31]。基于此研究结果，NCCN指南批准色瑞替尼用于ROS1阳性晚期NSCLC患者的一线治疗[13]。恩曲替尼是具有抑制ALK、ROS1和NTRK活性的多靶点靶向药，其临床研究汇总分析显示，恩曲替尼治疗ROS1阳性患者的ORR为77.4%，对脑转移患者ORR达55%，中位PFS达19个月[32]。基于此研究结果，NCCN指南批准恩曲替尼用于ROS1阳性晚期NSCLC患者的一线治疗[13]。目前克唑替尼治疗ROS1阳性NSCLC患者的耐药常见的机制是酪氨酸激酶区的继发突变(约53%)及旁路激活途径，耐药突变常见位点分别为G2032R(41%)、D2033N(6%)、S19886F(6%)。劳拉替尼是一种覆盖突变位点较为广泛的三代ALK/ROS1-TKI，能更好地通过血脑屏障。ESMO 2017年会上报道了劳拉替尼治疗ROS1阳性NSCLC的Ⅱ期临床试验部分数据：47例ROS1阳性NSCLC患者接受劳拉替尼治疗，其中25例患者合并脑转移，34例既往接受过克唑替尼治疗，ORR为36%，一年无进展生存率为48%，有效缓解的17例患者中有71%患者PFS大于6个月，颅内有效率为56%[33]。因此对于ROS1阳性晚期NSCLC患者接受克唑替尼进展、色瑞替尼、恩曲替尼后可以选择劳拉替尼。
c-MET激活方式包括MET突变[以14外显子跳跃(MET ex14)突变为主，占1%~3%]、MET扩增(包括整体染色体重复和局部基因重复，占1%~5%)、MET蛋白过表达(占不到1%)。MET ex14是NSCLC中一种独立的分子亚型，在肺腺癌中的发生率为3%~4%[34]。c-MET通路扩增是造成EGFR-TKI原发和获得性耐药的主要机制之一。针对MET通路的小分子TKI包括克唑替尼、卡博替尼等多靶点激酶抑制剂及特泊替尼、卡马替尼、沃利替尼等高选择单靶点抑制剂。高选择单靶点抑制剂在MET ex14晚期NSCLC患者中显示出了较好的疗效。针对特泊替尼的Ⅱ期VISION研究中，结果显示接受特泊替尼治疗的ORR为46%(95%CI：36%~57%)，中位缓解持续时间为11.1个月(95%CI：7.2个月~无法估计)。一、二线及脑转移的患者均能从特泊替尼治疗中获益[35]。2020年8月26日，美国FDA授予特泊替尼优先审查资格，用于治疗MET ex14突变的转移性NSCLC患者。针对卡马替尼的Ⅱ期GEOMETRY mono-1临床研究显示，卡马替尼在初治的28例MET ex14晚期NSCLC患者中，ORR为67.9%，DCR为96.4%，中位缓解持续时间为11.14个月，PFS为9.69个月。经治的69例患者ORR约为40.6%，DCR为78.3%，中位缓解持续时间为9.72个月，中位PFS为5.42个月；合并脑转移13例，其中7例患者对卡马替尼应答(54%)，4例患者脑部病变完全消退(31%)，颅内DCR为92.3%[36]。2020年5月，美国FDA加速批准MET抑制剂卡马替尼用于携带MET ex14晚期NSCLC的一线或后线治疗。针对沃利替尼的Ⅱ期临床研究，评估了沃利替尼在MET ex14晚期肺癌患者中的疗效，ORR为49.2%，中位缓解持续时间为9.6个月(成熟度40%)，DCR达93.4%[37]。
NSCLC中BRAF基因突变发生率约有3%~5%，BRAF V600E在肺腺癌中最常见，占NSCLC患者的1%~2%。一项Ⅱ期临床研究显示达拉菲尼联合曲美替尼一线治疗36例BRAF V600E突变阳性晚期NSCLC患者，ORR可达64%(95%CI：46%~79%)，中位PFS达10.9个月(95%CI：7.0~16.6个月)[33]；另一项Ⅱ期临床研究显示达拉菲尼联合曲美替尼治疗57例BRAF V600E突变阳性化疗进展的晚期NSCLC患者，ORR可达63%；中位PFS达9.7个月[38]。NCCN指南推荐针对BRAF V600E突变NSCLC患者，推荐一线优选达拉菲尼联合曲美替尼治疗[13]。
NSCLC中RET重排的发生率约有1%~2%，常见于年轻、不吸烟的肺腺癌患者。最常见是与KIF5B基因融合(占60%~80%)，其次是CCDC6(占15%~25%)。众多已经上市的针对RET-TKI包括凡德他尼、卡博替尼、塞尔帕替尼(LOXO-292)和普雷西替尼(BLU-667)。一项Ⅱ期临床研究显示，卡博替尼治疗25例可评估疗效的RET重排患者中，有7例局部缓解ORR达28%，中位PFS为5.5个月，中位OS为9.9个月[39]。一项日本Ⅱ期临床研究研究显示，凡德替尼治疗17例可评估疗效的RET重排患者中，ORR为53%，中位PFS为4.7个月，中位OS为11.1个月[40]。在针对LOXO-292用于治疗具有RET重排肿瘤的LIBRETTO-001研究中，NSCLC队列纳入了39例未经治疗的患者和105例接受过铂类化疗患者，总体ORR达68%，PFS达18.4个月；在39例未接受过治疗的患者中，ORR为85%(95% CI：70%~94%)。在105例接受过化疗的患者中，ORR为64%(95% CI：54%~73%)，中位缓解持续时间为17.5个月。美国FDA根据此结果于2020年5月批准了LOXO-292用于治疗RET融合NSCLC患者。针对BLU-667的ARROW研究是一项全球性Ⅰ/Ⅱ期临床研究，入组120例NSCLC患者，可评估患者48例，所有患者的ORR为58%，1例患者完全缓解(complete response，CR)，27例患者部分缓解(partial response，PR)，18例患者疾病稳定(stable disease，SD)，DCR为96%。接受过铂类化疗的患者为35例，ORR为60%，其中1例患者CR，20例患者PR，14例患者SD，DCR为100%。2020年9月4日，美国FDA加速批准Blueprint Medicines公司的RET抑制剂BLU-667上市，用于治疗RET融合的NSCLC患者。
约0.2%的NSCLC患者检出NTRK融合，肺癌常见TPR-NTRK1融合[41]。3个Ⅰ/Ⅱ期多中心、开放标签、单组的临床试验共纳入具有NTRK基因融合晚期实体瘤患者55例，其中包含4例肺癌患者，给予口服拉罗替尼治疗，全集患者22%达到CR，53%评估为PR，73%的患者缓解时间在6个月以上，39%的患者持续缓解时间超过1年。4例肺癌患者中，3例达PR(75%)，1例评估SD(24%)[42]。2018年11月，美国FDA批准拉罗替尼用于治疗携带NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤成人和儿童肿瘤(不限癌种)。另外一项荟萃研究分析了3项恩曲替尼用于NTRK融合阳性肿瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床研究(包含10例NSCLC患者)，结果显示全集人群中ORR为57%，7%达到CR，50%为PR。NSCLC亚组2例CR(20%)，6例PR(60%)，1例SD(10%)，1例疾病进展(10%)[43]。2019年8月美国FDA批准用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤的成人和儿童患者。NCCN指南推荐NTRK融合NSCLC患者一线使用拉罗替尼或恩曲替尼[13]。
HER2是ERBB/HER家族中另一种酪氨酸激酶受体。在NSCLC中，HER2基因突变表现为基因扩增和突变，20外显子插入突变最为常见，3%的NSCLC患者存在HER2基因突变[44]。因疗效问题，NCCN指南不建议使用曲妥珠单抗或阿法替尼单药治疗HER2阳性NSCLC患者，目前仅推荐抗体偶联药物治疗HER2阳性NSCLC患者，包括T-DM1(Trastuzumab Emtasine)和DS-8201(trastuzumab deruxtecan，T-DXd)[13]。T-DM1由靶向HER2分子的曲妥珠单抗偶联美坦辛衍生物DM1(强效的毒素小分子)构成，基于一项Ⅱ期篮式临床试验结果，纳入的18例HER2基因突变的肺腺癌患者，18例(44%)达到PR，中位PFS为5.0个月(95% CI：3~9个月)[45]。DS-8201是曲妥珠单抗偶联拓扑异构酶Ⅰ-抑制剂Dxd的新型抗体偶联药物，Dxd活性比伊立替康高10倍。2020年，美国临床肿瘤学会会议公布了DESTINY-Lung01研究中期结果，入组42例HER2突变的晚期NSCLC患者，40例患者可评估疗效，使用DS-8201治疗的ORR为61.9%，DCR为90.5%，中位PFS达14.0个月(95%CI：6.4~14.0个月)[46]。
KRAS突变是NSCLC常见突变类型，在肺腺癌中发生率更高，约为25%~30%，最常见的突变位点是G12C(39%)，其次为G12V(21%)、G12D(17%)[47]。因为Kras蛋白特殊球形分子结构，一度认为KRAS'不可成药'，导致没有直接靶向KRAS突变的临床可及药物。因此，NCCN指南尚未推荐KRAS突变NSCLC患者靶向治疗方案[13]。近年来，直接靶向KRAS蛋白的小分子TKI已经相继开发并进入临床研究。AMG 510是KRAS G12C突变蛋白抑制剂，与突变KRAS蛋白的12号半胱氨酸(G12C)进行不可逆的结合抑制下游通路。Ⅰ期临床研究纳入的10例KRAS突变NSCLC患者，结果显示AMG 510治疗ORR为50%，DCR为90%[48]。另一个值得期待的KRAS-TKI是MRTX849，其对KRAS G12C突变体的抑制效果在纳摩尔水平即可显现，且具非常好的选择性[49,50]。MRTX849的Ⅰ期临床研究纳入了17例既往接受过全身治疗的KRAS G12C突变晚期实体瘤患者，12例患者可供评估(6例NSCLC，4例结直肠癌，2例阑尾癌)；6例肺癌患者中3例肿瘤明显缩小，3例患者SD；12例疗效可评价的患者，DCR高达100%，肺癌ORR为50%[49]。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献 略
