透过新药研发看未来五年的肺癌-陆舜

透过新药研发看未来五年的肺癌

-陆舜（上海交通大学附属胸科医院、上海市肺部肿瘤临床医学中心）

治疗策略

·靶向治疗（耐药后治疗和新靶点）

·Met—耐药

·NTRK

·HER 2

·RET

·Kras

·NRG1

·免疫治疗

·不同的免疫检查点激动剂联合治疗

·新的免疫检查点抑制剂（LAG3）

·炎症相关的肿瘤微环境调剂剂

·双特异性抗体（TGF-β/PD-1）

·联合抗血管生成

高通量测序把NSCLC“变成”高度异质性疾病

a Early stage：

Data from TCGA(Sanchez-Vega et aL. Ellrott et al and Hoadley et al.),lmielinski et al and Kadara et al.(n=741)

b Metastatic:

Data from MSK-IMPACT (Jordan et al)and FoundationOne (Frampton et al.³⁵)panels (n=5262)

新老靶点的新药……

诊断会诊：

·多学科讨论确定获取组织的最佳方式

·活检

·形态学

·患者和肿瘤数据评估

分子学特征明确：整合的NGS检测以明确突变、扩增和易位

患者选择

治疗：

EGFR、ALK：

奥希替尼

吉非替尼

厄洛替尼

阿法替尼

达可替尼

阿来替尼

克唑替尼

塞瑞替尼

布加替尼

劳拉替尼

ROS1：

克唑替尼

   塞瑞替尼

cabozantinib

Entrectinib

Ropotrectinib

DS-6051b

BRAF:

  Dabrafenib+trametinib

  维罗非尼

MET：

  沃利替尼

cabozantinib

capmatinib

  Tepotinib

  Merestinib

  Glesatinib

RET:

  Cabozantinib

  凡德他尼

  舒尼替尼

  仑伐替尼

  阿来替尼

  Ponatinib

  BLU-667

  L0X0-292

NTRK1/2/3、NRG1:

  Entrectinib

  Larotrectinib

  Cabozantinib

  DS-6051b

  Ropotrectinib

  ERBB3 inh

HER2:

DS-8201a

  曲妥珠单抗

  TDM-1

  来那替尼+/-

  替西罗莫司

  阿法替尼

  达可替尼

  Pooziotinib

  XMT-1522

  TAK-788

无驱动基因、PD-L1，TMB：

化疗或/和免疫治疗

根据再活检或液态活检结果换药或联合治疗

MET扩增是EGFR-TKI耐药后最常见的耐药机制

既往研究:

·1/2代EGFR-TKI耐药患者，约5-21%存在MET扩增^1,2

FLAURA研究:

·三代EGFR-TKI一线治疗获得性耐药，MET扩增（15%）为最常见的耐药机制³

AURA3研究:

·三代EGFR-TKI二线治疗耐药后，MET扩增比例达19%⁴

MET is a Recurrent Genetic Alteration in Resistant ALK+ NSCLC

Phase 1b/2 Multi-Arm Combination Study for Resistant ALK+ NSCLC

TRIDENT-1 Preliminary Efficacy of Repotrectinib in TKI-Pretreated ROS1+ NSCLC by BICR

Pivotal phase 2 TRIDENT-1 study overview

·Single agent Repotrectinib studied in 6 cohorts(n=320),of which 5 are registrational cohorts

·~120 Global sites targeted，>50% sites are activated in 11 countries

·~30 Asia sites targeted，including 5 sites in Hong Kong and 3 sites in Taiwan.3 sites in Hong Kong were activated

·NMPA IND approval obtained on 2018 June (JXHL1700232国)

NTRK融合基因

·TRK信号通路的改变：基因融合、蛋白过表达或单核苷酸变异¹

·肺腺癌驱动基因之一，发生率约0.1-3.3%^2.3

·融合伴侣基因有MPRIP--NTRKI、CD74-NTRKI、TPM3-NTRKI、TPIM24-NTRK2和SQSTMI-NTRKI³

·有效/在研药物：Larotrectinib（LOXO-101）- TRA，TRKB和TRKC的特异性酪氨酸激酶抑制剂⁴

Ø 获得性耐药机制是TRK基因发生二次突变，如TRKA出现G595R突变，或TRKC出现G623R突变

Ø 克服上述耐药突变的第二代TRK靶向药物L0X0-195已经研制成功，正进行临床研究中

一代NTRK抑制剂的比较：Entrectinib & Larotrectinib  

NTRK抑制剂：LOXO-195（强效的二代泛TRK TKI）

·L0X0-195

Ø 所有三种TRK酪氨酸激酶的强效二代抑制剂（IC50<5nM）¹

Ø 选择性：在226个非TRK激酶中，对TRK的选择性超过1000倍的有>98%¹

Ø 在体内肿瘤模型中，无论基于酶的检测还是基于细胞的检测，对获得性溶剂前沿突变、xDFG突变、看门突变以及TRK突变均有活性¹

Ø 出色的药物属性：口服给药，暴露高¹

NTRK抑制剂：LOXO-195（强效的二代泛TRK TKI）

确认的最佳疗效，所有剂量水平，研究者评估（RECIST 1.1）（n=29%）

*2例仍在接受研究药物治疗并且在等待第一次疗效评估的患者未被纳入表格

*4例不可评估，1例在开始研究药物治疗<28天内确诊不相关的心中留而终止：3例研究药物开始治疗14天内退出

*包括1例无明确TRK激酶耐药突变或旁路变异的患者

＃5例无法检测，＃患者无法耐受且对既往TRK抑制剂未耐药

NTRK抑制剂的治疗顺序

一代TRK抑制剂：Entrectinib Larotrectinib

耐药：对于寡/孤立性部位进展，考虑局部治疗并继续TKI治疗

靶点上的耐药：

溶剂前沿突变：G595R、G639R、G623R

看门突变：F589L、F633L、F617L

xDFG突变：G667C、G709G、G696A

其他：A608D

二代TRK抑制剂：Repotrectinib Selitrectinib

靶点外的耐药：

潜在机制:

·KRAS突变制

·BRAF突变

·MET扩增

·IGF1R活

标准治疗或如可行参与临床试验

ROS1/TRK inhibitors in China

EGFR Exon20插入突变在肺癌中的占比

美国¹：占EGFR突变的12%

国内²：占EGFR突变的3.6%

·1837例EGFR阳性患者中，少见突变有218例

·20外显子插入

·G719X点突变

·L858复合型突变

·T790M复合型变

·其他奕变

中国台湾³：占EGFR突变的4% 

EGFR Exon 20插入突变：一/二代TKI疗效不佳

· EGFR罕见突变包括20外显子插入突变（一/二代TKI疗效不佳)，以及点突变（如S768I(发生率1-2%）：阿法替尼效果较好)

EGFR和cMET双特异性抗体JNJ-372治疗EGFR Exon 20插入突变肺癌

8/27（30%）患者最佳缓解达到PR（6例患者已登认）

N=27

ORR=30%，N=27

作用机制

下游信号传导：配体、增殖

受体降解：溶酶体

ADCC功能：通过结合EGFR臂来介导Fc活性(非MET）

TAK-788治疗EGFR 20外显子插入NSCLC（优先审评中）

确认的ORR，43%（N=28）

·中位（范围）最佳百分比变化：-32.5%（-100%，26.3%）

·3例患者从瀑布图中排除：1例患者的基线靶病变不可测量和2例患者未进行随访扫描

·在数据截止日期时，在160mg qd剂量水平，确认12/15例缓解，3例PR未确认

·确认缓解者的中位至缓解时间：1.8个月

肺癌的HER2活化突变

·肺癌中的发生率：2%¹

·最常见为insYVMA²

基于前期研究的初步结果，扩大样本开展了吡咯替尼，治疗HER2 20外显子突变NSCLC的II期临床研究

经中心实验室证实的携带HER2 20外显子突变的IIIB或IV期NSCLC患者

·纳入标准：既往至少接受过一次含铂化疗

·排除标准：活跃的脑转移瘤患者或既往使用过HER2 TK药物的患者

（N=60）

2016.10.20-2018.12.10

每日服用400mg吡咯替尼一次，直至疾病进展、无法忍受的毒性或撤回知情同意

主要终点:

·ORR（根据RECIST 1.1）

次要终点:

·DOR

·PFS

·TTP

·OS

·安全性

ORR=31.7%

mPFS=6.8m

DS-8201治疗HER2突变转移性NSCLC患者：DESTINY--Lung01的中期结果

T-DXd是一种抗体-药物耦合物，由抗HER2抗体，可分割的四肽基连接剂以及拓扑异构酶I抑制剂荷载组成

疗效、N=42:

ICR评估的确认ORR：61.9（45.6-76.4）

DCR（95%CI：%）：90.5（77.4-97.3）

中位DoR：NR

数据截止时疾病仍在缓解中（%）：16/26（61.5）

中位PFS（95%CI：月）：14.0（6.4-14.0）

安全性、N=42：

TEAE，n（%）:42（100%）

≥3级AE（%）:64.3

药物相关：52.4

中性粒细胞减少：26.2

贫血：16.7

药物相关性间质性肺病（ILD），n（%）：5（11.9）

1级：待确认

2级：5（100）

≥3级：0

致剂量中断TEAE，n（%）：25（59.5）

致减药TEAE，n（%）：16（38.1）

致停药TEAE，n（%）：10（23.8）

研究结论：T-DXd用于HER2突变NSCLC患者有良好的临床活性，改善ORR且缓解持久，安全性与既往报道大体一致

HER2突变NSCLC的患者

泛HER抑制剂：

达可替尼(ORR：11%)

拉奈替尼-替西罗莫司(ORR：21%)

阿法替尼(ORR：14%)

HER2 exon 20：

Poziotinib(ORR：50%)

吡咯替尼(ORR：31.7%)

TAK-788(ORR：39%)

抗体抗体药物耦合物：

曲妥珠单抗

T-DM1(ORR：44%)

DS-8201(ORR：61.9%)