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罕见突变患者向有药可医又迈一步。
2022年4月13日，此前被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入优先审评名单的拉罗替尼正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，适应证为：治疗携带神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因的实体瘤成人和儿童患者。
拉罗替尼是全球也是我国首个不区分肿瘤来源的广谱靶向药，能够高选择性地结合癌细胞上 NTRK 融合基因编码的蛋白产物、阻断下游信号通路的激活和传递，从而抑制NTRK基因突变癌细胞的生长和增殖。
2018年11月26日，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准拉罗替尼上市，同时拉罗替尼是目前美国国家综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌（NSCLC）指南（2022 v1）列为优先推荐的一线治疗或后续治疗选择之一[1]。
NCCN指南推荐
不限癌种、ORR最高达80%
拉罗替尼属于口服、高选择性的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对NTRK1/2/3均有抑制作用，既往的多项临床研究均验证了拉罗替尼对NTRK融合患者的疗效。
《新英格兰医学杂志》（NEJM）于2018年发表了一项拉罗替尼相关研究，该研究入组了55名NTRK基因融合的阳性实体瘤患者。研究结果显示，拉罗替尼治疗的客观缓解率（ORR，根据研究者评估）高达80%（95%CI 67%-90%）[2]。拉罗替尼治疗的中位缓解持续时间（DoR）达到35.2个月（95%CI 19.8-未达到），中位无进展生存期（PFS）为25.8个月（95%CI 9.9-未达到），中位总生存期（OS）仍未达到（95%CI 44.4-未达到）[3]。
随后，Journal of Clinical Oncology于2021年刊出了这一研究的最新结果。在此期间，该研究的研究队列从55名患者扩充至218名。结果显示，拉罗替尼治疗的ORR为75%（95%CI 68%-81%），并且其中有22%的患者达到完全缓解（CR）。拉罗替尼的平均的起效时间仅为1.84个月，并且73%的患者响应的持续时间超过6个月[4]。
最新分析显示：
NTRK融合肺癌患者存在一致获益
那么拉罗替尼对于NTRK基因突变率相对较高的NSCLC患者疗效如何？2022年3月24日，针对NTRK突变的NSCLC患者的分析结果于在Targeted Oncology期刊正式发布。该研究覆盖两项拉罗替尼相关临床试验，分析了其中20名NTRK突变的NSCLC患者（中位年龄48.5岁；50%为女性；90%患者的ECOG评分为0或1；95%的患者为腺癌，5%为神经内分泌癌；既往接受过的中位治疗线数为三线）。大多数患者为NTRK1基因融合（n=16），剩余4例为NTRK3基因融合。主要研究终点为ORR、DoR、PFS、OS。
结果显示，拉罗替尼在NSCLC患者中的疗效与整体患者人群一致。在15例可评估患者中ORR为73%（95%CI 45%-92%），其中1例（7%）CR，10例（67%）部分缓解（PR），3例（20%）疾病稳定（SD），1例（7%）出现进展（PD）。中位DoR为33.9个月（95%CI 5.6-33.9个月）。中位随访时间为16.6个月时，中位PFS和OS分别为35.4个月和40.7个月[4]。值得注意的是，拉罗替尼在脑转移患者中也展现了可观的疗效，在8例基线时存在中枢神经系统转移患者中，拉罗替尼治疗的ORR为63%。
“第一枪”已打响，
更多NTRK抑制剂也已“在路上”
Entrectinib与拉罗替尼同样属于第一代NTRK抑制剂，Entrectinib可以通过与ATP竞争结合位点从而抑制三种TRK蛋白以及ROS1、ALK蛋白的活性。
针对Entrectinib四项I/II期研究的汇总分析也展现了Entrectinib的疗效（ORR为63.5%；中位DoR为12.9个月；中位PFS和OS分别为11.2个月和23.9个月）[5]。其中13名NTRK融合NSCLC患者的获益也同样被证实（ORR为69%）[6]。目前，Entrectinib也已被FDA批准上市，治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤的成人和儿童患者，以及ROS1阳性NSCLC患者，同时也已被CDE纳入了优先审评名单，其在国内获批上市也值得期待。
除此之外，耐药问题是接受靶向治疗的患者常常要面对的问题。尽管靶向治疗能为患者带来快速且持久的缓解，但在发生耐药后继续使用同一药物进行靶向治疗往往效果不佳，而耐药的原理也是多种多样的。第二代NTRK抑制剂的问世解决了部分耐药问题。
目前第二代NTRK抑制剂Selitrectinib（LOXO-195）和Repotrectinib（TPX-0005）已经开始了早期临床试验。部分II研究证明，部分接受第一代NTRK抑制剂后进展的NTRK融合患者可从第二代NTRK抑制剂治疗中获益。在第一代NTRK抑制剂耐药的患者中，Selitrectinib治疗的ORR为45%（20名中9名）；在II期TRIDENT-1研究中，Repotrectinib治疗的ORR为50%（6名耐药患者中3名）[7]。值得注意的是，由于未知机制或旁路机制耐药的患者对第二代NTRK抑制剂治疗没有应答，未来可能仍需要更多的新药来解决NTRK耐药问题。
但无论如何，拉罗替尼的获批正式带给了我国NTRK突变实体瘤患者高效的治疗选择，向精准治疗迈出了一大步。
参考文献：
1. Ettinger DS, et al. NCCN Guideline Version 1.2022. Non-small Cell Lung Cancer.
2. A. Drilon, et al. Efficacy of larotrectinib in TRK fusion-positive cancers in adults and children, N. Engl. J. Med. 378 （8） （2018） 731–739.
3. A. Drilon, et al. Abstract CT020：Long-term outcomes of patients with TRK fusion cancer treated with larotrectinib, Cancer research 81（13 Supplement）（2021） CT020-CT020.
4. D.S. Hong, et al. Long-term efficacy and safety of larotrectinib in an integrated dataset of patients with TRK fusion cancer, Journal of Clinical Oncology 39（15_suppl） （2021）3108-3108.
5. C.D. Rolfo, et al. Efficacy and safety of entrectinib in patients （pts） with NTRK-fusion positive （NTRK-fp） solid tumors：An updated integrated analysis, Journal of Clinical Oncology 38（15_suppl） （2020）3605-3605.
6. Drilon,et al. 543P Entrectinib in NTRK fusionpositive NSCLC：Updated integrated analysis of STARTRK-2, STARTRK-1 and ALKA-372-001, Ann. Oncol. 31 （2020） S474–S475.
7. Harada G, et al. NTRK fusions in lung cancer：From biology to therapy. Lung Cancer. 2021 Nov：（161）108-113.
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