NSCLC靶向治疗新进展：2020年我们将走向何方

在靶向治疗领域，肺癌仍然走在发展的最前列。除了最初的 EGFR-TKI 之外，早已拓展到ALK，ROS1，BRAF和其他基因，只要发现肺癌存在致癌驱动基因的改变，靶向治疗就能明显延长患者的生存期，因此，生物标志物的检测就显得至关重要。本文内容包括展望两个将于今年将进入临床的生物标志物：RET和METex14，也回顾两个已进入临床实践的标志物：NTRK 和ROS1。

2020年进入临床的标志物：RET 融合和 METex14跳跃突变

RET 融合

RET 将会是今年第一个进入临床并改变肺癌实践的生物标志物，在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）人群中，RET与融合伙伴 (如, KIF5B)重排的发生率为2%，RET的点突变也有，但很罕见。

目前有两个口服的选择性 RET抑制剂进入临床试验的后期阶段，其适应症包括RET融合阳性的晚期NSCLC：分别是selpercatinib (LOXO-292) 和pralsetinib (BLU-667)。两个药都会带来快速的和持久的抗肿瘤作用，而不良反应类型不多且都程度轻微。

Selpercatinib　正在被FDA优先审核，该药有多个适应症，包括晚期RET融合阳性 NSCLC。该药将获得FDA批准是基于注册的 LIBRETTO-001 I/II 试验。在2019年WCLC年会上，Drilon和他的同事报道了该药治疗含铂化疗后、RET融合阳性NSCLC的 ORR为 68%，中位缓解持续时间高达 20.3个月，对初治患者的 ORR达到 85%。处方药使用者费用法案（PDUFA）的日期定在 2020年的第三季度，FDA批准指日可待。

基于I/II 期的ARROW试验，Pralsetinib已被提交到美国FDA，用于治疗RET融合阳性NSCLC，在经过含铂化疗的患者人群中，Pralsetinib的 ORR为60%，中位反应持续时间还没有达到，对初治患者的　ORR 达到 73% ，观察到的最常见的不良反应为轻度且可逆的大便干结、白细胞减少、AST升高和乏力。

鉴于其不良反应明显低于化疗，在药物还没上市之前，建议RET融合的NSCLC患者优先参加这两种药物的试验：LIBRETTO-001 或ARROW，除此这外还将开展III期试验LIBRETTO-431和AcceleRET：selpercatinib 或 pralsetinib vs 含铂化疗+/-帕博利珠单抗一线治疗RET融合阳性的晚期/转移NSCLC。

METex14跳跃突变

另外一个有望在 2020年进入临床的生物标志物是 METex14改变，约占NSCLC 的4%。尽管 MET抑制已不再是全新的理念，但近来口服的 MET抑制剂 capmatinib 和 tepotinib向世人展示出惊艳的临床数据，有望在不久将来获得 FDA的批准，两个新药的耐受性良好，能对 METex14-阳性肿瘤能发挥出快速而持久的疗效。

FDA优先评估 Capmatinib。在GEOMETRY mono-1治疗METex14-阳性的晚期/转移NSCLC的 II期试验中，新确诊的患者经 Capmatinib治疗的 ORR为 67.9%，经治患者的 ORR为 40.6%，中位反应持续时间分别为 11个月和 10个月，脑内转移灶的 ORR达到了 54%。最常见的治疗相关的 AEs 是 1-2级的周围性水肿、恶心、血清肌酐升高、呕吐。

在2019年9月，tepotinib 被 FDA冠以 METex14-阳性、经含铂化疗的转移 NSCLC的突破性治疗。这一冠名是基于 VISION的 II期试验，组织检测  METex14-阳性患者的 ORR 为 45.1%，血液检测阳性者的 ORR为 50.0%，中位反应持续时间超过 12个月。其最常见的不良反应为低度的周围性水肿、恶心和腹泻等。

最后讨论克唑替尼，这是一个多种激酶的抑制剂，它曾被FDA批准用于ALK-重排 和 ROS1-重排的 NSCLC，近来该药又在 METex14-阳性 NSCLC的 Ｉ期研究中显示活性，ORR 为 32%，中位反应时间为 9.1个月。

基于上面介绍的内容，专家们建议：曾接受过一种方案治疗的 METex14-阳性 NSCLC患者，应该参加这些药物的试验。

回顾已经进入临床的生物标志物：NTRK 和 ROS1

NTRK 融合

NTRK融合会导致TRK的持续活化（在NSCLC比较罕见），目前已有两个被FDA批准的靶向药：Entrectinib (ROS1/TRK/ALK TKI) 和 larotrectinib (TRK-特异的TKI) ，用于 NTRK融合的成年或儿童实体瘤，前提是不能手术、经标准治疗后进展或缺乏其他有效治疗方法。

汇总早期研究发现，entrectinib治疗 TRK融合阳性肿瘤的 ORR为57.4% (其中7.4%为CR)，中位反应持续时间10.4个月。

larotrectinib 的ORR 达到75% (其中13%为CR)，在最后一次评估时，71%仍然对药物有反应，1年的无进展率也达到了55% 。

KTRK融合的检测面临挑战，有些检测还不包括3个NTRK基因 (NTRK1, NTRK2和NTRK3)，在此提醒大家，临床医生要与病理医生和检测公司保持充分沟通，以免遗漏。尽管发生率较低，但对进行临床决策时仍是有必要的。

ROS1重排

在晚期 NSCLC中的发生率为 2%，已经建立了标准的检测模式，直到前不久，FDA也只是批准了多激酶抑制剂克唑替尼作为靶向药物，但研发出来的新药也显示出了更好的疗效。在2019年8月，FDA批准了entrectinib 用于 ROS1-阳性的转移性NSCLC，批准是基于在同期开展的ALKA-372-001, STARTRK-1和 STARTRK-2试验，治疗成人 ROS1-阳性 NSCLC的 ORR达到78%。目前指南推荐 ROS1阳性 NSCLC的一线用药是 entrectinib和克唑替尼，一新一老两药并列，让医生有了更多选择。

关于检测的实用建议

专家们会强调让所有的转移性肺癌患者都用肿瘤组织开展分子检测，除了已知的突变外，有时也有必要包括部分目前还不很了解的基因突变。发现突变有助于指导患者接受已经上市的药物或参加相应的新药试验，从而改善预后。即使阴性结果仍有助于指导患者免于接受很难从中获益的药物或临床试验。临床有不少医生认为：有些突变的概率较低而不值得检测，但是，专家却不这么认为，当把所有已知的致癌驱动放在一起进行检测，就会让大约一半的肺癌患者匹配到相应的靶向药物。

专家们还建议使用广谱的 NGS检测，就好比向肿瘤撒了一张大网，把要检测的基因改变一网打尽，免得分别对一个一个的标志物依次进行检测时，会耗时、费钱、费标本。NGS一次完成，具有快捷、效率高的优势，更容易挖掘到有靶药可选的基因改变。

尽管组织仍然是检测的金标准，但是越来越多的数据提示：用血液与用组织检测的结果有较高的一致性，由于肿瘤组织经常会有局限性，利用血液标本去检测 ctDNA 能够加快周转速度并及早开启有效的靶向治疗，还能避免重复活检带来的风险（如气胸）。然而，尽管我们可以根据液体活检结果作出相应的治疗决策，但是，要特别提醒的是：阴性结果有可能是假阴性，仍然需要用组织活检标本的检测进行确认。

最后，由于要对很多的生物标志物进行检测，我们应该在什么时候做出治疗的决策呢？专家们的建议是：等待 NGS结果出来以后，再根据 PD-L1表达水平决定是否免疫治疗、何时启动免疫治疗。

有研究结果显示，免疫治疗对 PD-L1阳性且EGFR突变的患者的并没有满意疗效，而且，证据表明：免疫检测点抑制剂治疗后再用TKI会引起严重的免疫相关的AEs，特别是肺炎；如果采取相反的顺序，先TKI后免疫检查点抑制剂，却不有加重免疫相关的AEs。