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近期因为COVID-19影响，很多会议delay了，所以这两个月也没甚好更新，TTLC2020竟然是上一个还在现场召开的会议，今天更新晚期NSCLC的靶向治疗部分，免疫治疗、早期NSCLC及SCLC等请关注下次更新，算是为即将到来的AACR热热身。 第一部分 晚期NSCLC的靶向治疗 1 靶向EGFR
2 靶向ALK/ROS1/TRK
3 靶向RET和MET
4 KRAS突变
5 VEGF/R为基础的靶向治疗
6 ADC药物
第一部分 晚期NSCLC的靶向治疗 1 靶向EGFR 1.1 EGFR TKI+抗血管生成用于一线治疗 EGFR和VEGF通路的相互影响：肿瘤细胞异常上调VEGF表达，刺激内皮细胞的血管新生通路，因此同时抑制两条通路有可能实现协同增效 早期验证：贝伐联合厄洛相比厄洛单药延长PFS，降低46%的进展或死亡风险 但NEJM026的大临床也只是确认了贝伐珠+厄洛替尼带来了PFS的获益，OS却没有获益 Relay研究中改用大分子的雷莫芦单抗作为抗血管生成药物 PFS依旧有显著的获益，甚至在数值上超过了Osimertinib OS的数据还没有成熟，但是2条曲线已经有了分开的趋势 1.2 Osimertinib in 2020 Osi已经是一线治疗的标准，发文这个时点看在首个II-IIIa期术后辅助的MRCT中证明了优效，未来还有一些问题要解决 未来看是不是还有更好的一线方案？ 获得性耐药的类型及应对策略？
针对EGFR特殊突变的群体：
1.3 其他三代EGFR TKI Almonertinib (HS-10296) 疗效差不多，安全性方面针对野生型EGFR的毒性明显低，但是肝毒性和肌毒性事件比较高
Rezivertinib (BPI-7711) 其实看到180mg QD的剂量也是蛮无语的，而且颅内ORR和Osi相比。。。
1.4 EGFR ex20ins EGFR ex20ins算是一个相对罕见的EGFR突变，而其他已有的TKI疗效一般
TAK788：EGFR ex20ins抑制剂必须要有着极低抑制野生EGFR的活性，也就是必须对EGFR ex20ins突变有着高选择性
剂量爬坡，最终选用了160mg qd作为RP2D
Ph1/2除了不同类型的EGFR ex20ins外还入组了一些其他EGFR突变类型的患者
患者基线：不管是160mgqd组的EGFR ex20ins患者还是所有的患者，先前接受治疗中位数3，先前抗EGFR/Her2治疗比例18%和31%，先前ICI治疗比例61%和41%，脑转移占比43%和47%
看160mgqd 在EGFR ex20ins患者的结果，目确认的ORR 43%，但相对来说脑转移患者的缓解更差一些
但是一旦获益（PR or SD）可以持续
安全性也比较好，但还是有一些针对野生型EGFR或HER2的毒性，另外一些消化酶升高的比例也需要更新饮食来提升胃肠道的可耐受性
结论及后续研究计划
回顾下另一个靶向EGFR/HER2 ex20ins的小分子Poziotinib，ORR ~50%，PFS ~5mo，但是对野生型EGFR/HER2 的毒性明显更高
还有一个开展中的TAS6417/CLN-081
体外数据看，对ex20in有着比wtEGFR更高的选择性
还有DZD9008，体外也是有高选择性，PDX模型中肿瘤抑制强于Poziotinib
1.5 EGFRm NSCLC中的非EGFR靶点 JNJ-372+Lazertinib
免疫治疗也不会缺席
Oleclumab(MEDI9447, anti-CD73 Ab)：CD37-CD73-A2AR轴有没有机会？
EGFRm的NSCLC比WT有着更高的CD73表达，同时INF-γ标签较低，PD-1抑制后更差OS相关，也正好和CD73上调对应免疫抑制TME一致
所以除了联合Durva外，还有在EGFRm NSCLC中联合Osi的研究
Sapanisertinib：联合mTOR抑制剂
2 靶向ALK/ROS1/TRK 2.1 Crizotinib未来的地位问题
2.2 Repotrectinib：下一代ROS1/TRK/ALK抑制剂 Crizotinib治疗ROS1+ NSCLC后最主要的耐药突变是G2032R，体外数据显示Reporteectinib对野生型和G2302R突变的ROS1有着较强抑制活性
TRIDENT-1：66.7%的患者先前至少接受过1种TKI
先前未经TKI治疗/1L治疗的结果：整体及≥160mg QD的ORR82%和83%，颅内ORR 100%——虽然人数很少
先前经TKI治疗/≥2L治疗的结果：整体 ORR 39%，≥160mg QD及先前只经Crizotinib治疗的ORR 55%和57%，颅内ORR 75%——虽然人数也很少
经Crirotinib治疗患者经液体或组织活检确认5例患者携带G2302R突变，经Reportewctinib治疗后全部观察到肿瘤缩小
同时也能克服TRK家族的溶剂前沿突变
所以Ph2针对ROS1/ALK/TRK开展一系列不同的研究
2.3 DS-6051b (AB-106, Taletrectinib)
3 靶向RET和MET 先看MET抑制剂，I型和II型的划分：
3.1 Tepotinib 去年ASCO19公布的VISION研究
Tepotinib在MET ex14跃迁的NSCLC中显示了持久的疗效，另外也安全可控
后来的INSIGHT研究中入组了对EGFR TKI耐药的EGFR+/T790M-/MET+的NSCLC，对比tepotinib+gefitinib和化疗
整体人群中，联合对比化疗能够降低进展或死亡风险，MET IHC3+及MET扩增的群体中联合治疗PFS优势更加明显
后续INSIGHT 2研究Tepotinib联合Osimertinib治疗MET扩增的、对1-3代EGFR TKI耐药的局部进展或转移型EGFRm NSCLC
3.2 APL101/bozitinib
入组了cMET过表达、MET扩增或METex14跃迁的NSCLC
90%患者先前最多只接受过1轮治疗，cMET过表达、MET扩增或METex14跃迁的占比分别24%、45%和36%
安全性是挺好
整体疗效一般
也只是在ex14跃迁的患者中更好一些
只能撸各种ex14了
下面看几个II型MET抑制剂 3.3 Merestinib Merestinib除了抑制MET外，还能抑制AXL和NTRK
之前在未做分子分型选择的临床中的结果很惨
目前开展≥2L治疗MET ex14+或NTRK+的NSCLC的研究
允许先前接受过TKI治疗
4 KRAS突变 更多KRAS阅读：将军三剑定天山，不克RAS终不还
4.1 AMG 510 感觉单药也就那么回事了，希望联合带来更好的结果
4.2 MTRX849 这个肯定不如👆那个
还是期待联合
5 VEGF/R为基础的靶向治疗 5.1 Sitravatinib 最早看图以为是个关云长，结果是河北上将潘凤
Sitravatinib+Nivo治疗ICI难治的NSCLC：
≥Gr3的AE中粘膜炎在其他同类组合治疗中比较少见
其中这种结果也很难评价，20%左右的缓解率，可能TKI或者Nivo单药也可以这样，毕竟先前的ICI类型unknown
5.2 Vorolanib Vorolanib靶向VEGFR和PDGFR，联合治疗在胸部肿瘤中开展，NSCLC中招募了未经IO治疗和经过IO治疗的患者，其中后者又根据是否在12周内进展分原发性难治和获得性耐药，除了NSCLC外的其余胸部肿瘤还包括胸腺瘤和SCLC，均为化疗后进展和未经TKI治疗，其中胸腺瘤必须未经IO治疗而SCLC允许经IO治疗
Ph1已经结束，Vorolanib 200QD+Nivo 240mg Q2W被确定为RP2D，主要的≥Gr3 AE包括ALT及AST升高、疲劳和中性粒细胞下降
初步疗效没有太多的惊喜，这种拿IO naive的NSCLC来说也没有意义
后续继续观察吧
5.3 其他
6 ADC药物 6.1 DS8201
似乎是在HER2m NSCLC中疗效更好一些
另一个做肺癌的HER2 ADC是ADCT-502
6.2 ABBV-399
外周神经毒性应该是载药引起的吧？
单药Q2W的结果也一般
从这个角度看，靶向cMET的大分子还不如👆的小分子
6.3 U3-1402 (HER3 ADC)
6.4 DS-1062 (trop2 ADC)
PR及病灶的缩小还是与剂量相关
治疗前取样的TROP2 H-score显示，在PR患者中更高
6.5 IMMU-132(trop2 ADC) 另一个trop2 ADC
TROPHY-U-01的2个队列分别入组含铂化疗及IO后进展或者不耐受的患者
ORR ~30%，载药相关的≥Gr3 AE也很高但因此导致的治疗终止并不高，没有ILD
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