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靶向药物由生物工程单克隆抗体药物和化学小分子靶向药物构成。 单抗治疗肿瘤长期获益显著，有望通过联合治疗进一步提高有效率，潜在市场空间待动态验证。以PD-1单抗为代表的免疫治疗是通过激活自身免疫系统来杀死癌细胞，具有广谱的特点，副作用小。而小分子靶向药物具备了用药方便，顺应性强的特点，由于其分子小，可以更好地结合更广泛的胞内和胞外靶点。在接下来的十年中，单抗和小分子靶向抑制剂无疑将继续在肿瘤治疗中发挥重要作用，有力解决许多目前肿瘤临床研究中的难题。 癌症的诱因有多种，但医学界对癌症主要共识是：几乎所有癌症都由于基因的变化引起。EGFR的突变或异常表达在肿瘤的生长、发展中扮演着重要作用，尤其在肺癌中，30%的患者由EGFR突变造成。而肺癌是我国发病率和死亡率均排第一的癌症种类，也是全球第一高发癌症，其药物治疗处于迅速发展阶段。中国每年新发肺癌患者73万人，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比80%。肺癌患者确诊时多为晚期，预后较差，5年生存率仅20%。其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比高达85%，因此NSCLC患者是肺癌用药的主体人群。又由于EGFR突变比例会因人种而不同，且在亚洲NSCLC患者的突变比例最高，约为50%，所以EGFR靶向药是我国NSCLC患者接受治疗时的主要药物选择之一。 与小分子靶向药物市场配合的中国伴随诊断市场正在快速发展，肿瘤伴随诊断正变得越来越普遍。在中国拥有700多家具备相应癌症诊断能力的三级甲等医院1的同时，越来越多的伴随诊断测试获得批准。近年来，越来越多的肿瘤相关基因的NGS（下一代基因检测技术）的伴随诊断试剂盒在中国相继获批。伴随诊断的高速发展以及可及性的提高有望支持分子靶向药物的临床应用。 全球首个抗肿瘤分子靶向药物于2001年在FDA获批，为用于慢性粒细胞白血病治疗的伊马替尼（格列卫）。根据世界卫生组织的统计，伊马替尼的出现，将慢性粒细胞白血病患者的10年生存率提升至83.3%。根据美国食品药品监督管理局的统计，截至2019年6月30日，在FDA获批用于癌症治疗的小分子靶向药共计67个。据国家药品监督管理局的统计，截至2019年6月30日，中国获批的小分子靶向新药共计33个，其中10个为多靶点药物，占上市药物总数的30%；其余单靶点小分子药物中，覆盖最多的靶点为EGFR，占总数的18%；针对ALK以及Bcr-Abl的药物也都达到了3个。已上市小分子靶向新药中，27个为跨国药企所生产的新药，占总数的82%；而中国本土药企自主研发生产的小分子靶向新药仅有6个，占总数的18%。 靶向药物是国内精准医疗的首选药物之一。据统计，目前国内已批准了50多个小分子靶向药物，包括自主研发的1类小分子靶向药物是贝达药业的埃克替尼（凯美纳），恒瑞医药的阿帕替尼（艾坦）和吡咯替尼（艾瑞妮），和记黄埔的呋喹替尼（爱优特），中国生物制药旗下正大天晴的安罗替尼（福可维）、再鼎医药的尼拉帕利（则乐），翰森制药的甲磺酸阿美替尼（阿美乐）等七个创新药物。 比如，安罗替尼是正大天晴药业集团开发的我国自主品牌，靶点VEGFR，为中国晚期NSCLC三线治疗提供了新的选择。2018年5月8日获国家药监局批准上市，商品名为福可维。经过谈判，安罗替尼降价45%，以487元/粒（12mg）的价格成功的被纳入国家乙类医保目录。米内网数据显示，2019年国内重点省市公立医院安罗替尼（福可维）销售额6.14亿元，同比上一年增长了1854.59%。据悉，安罗替尼在其他癌症中开展临床研究，包括小细胞肺癌、软组织肉瘤、食管鳞癌、甲状腺癌与肾癌，均获得了不错了临床数据结果，将成为福可维在市场中的潜力的释放提供了新希望。 伊马替尼是诺华研发的酪氨酸激酶抑制剂类药物。2001年5月10日，伊马替尼以“具有突破性的抗肿瘤机制”获得美国FDA的特快审批，自上市至2019年销售额已超过700亿美元。伊马替尼用于治疗慢性粒细胞白血病急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者。专利期满后，国内仿品纷纷开发上市。2013年翰森制药的伊马替尼片上市，商品名昕维。2014年正大天晴伊马替尼胶囊上市，商品名格尼可；随后石药集团伊马替尼片上市，商品名诺利宁。 2018年国家药监局新批准了10个小分子靶向药物，2019年新批准了8个小分子靶向药物。2020年全球新冠肺炎疫情爆发，国家药监局药品审评中心继续开启绿色通道，新批准了翰森制药的甲磺酸阿美替尼，美国Puma Biotechnology, Inc. 的马来酸奈拉替尼片，瑞士诺华制药公司的西尼莫德片，梯瓦制药公司的氘丁苯那嗪片。 肿瘤靶向治疗，除了开始由小分子靶向药物治疗走向单抗和免疫治疗，而单抗和小分子靶向药物联合用药将时未来的趋势。 PD-1的出现确实是肿瘤治疗史上一个巨大的成就和里程碑：长期获益显著，有望通过联合治疗进一步提高有效率，潜在市场空间待动态验证。以PD-1单抗为代表的免疫治疗是通过激活自身免疫系统来杀死癌细胞，具有广谱的特点，其中肺癌是人群占比最大的适应症。从现有的临床试验结果来看，免疫治疗长期获益显著，单药治疗晚期NSCLC患者5年总生存率从4.8%提升至16%，但不同于靶向治疗的高ORR，PD-1单抗的单药治疗有效率较低，仅不到20%的癌症患者从中获益。未来有望通过联合治疗（联合化疗、放疗、靶向药等）进一步提高免疫治疗的有效率。 此外，抗血管生成：血管生成是恶性肿瘤十大特征之一，在肿瘤的生长、侵袭和转移中起到重要作用，目前在肺癌中小分子抗血管生成靶向药主要用于三线治疗，目前抗血管生成小分子靶向药临床多聚焦于联合用药的探索，未来抗血管生成有望通过与TKI及免疫治疗联合用药，起到“1+1＞2”的效果。 |
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