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近年来，胃肠间质瘤（GIST）的治疗快速发展、日新月异。为了解GIST药物治疗领域最新研究进展、掌握国内外GIST指南的更新要点，中国医学论坛报社联手再鼎医药特别打造高端专家学术交流的平台，旨在为我国GIST领域医生传递新知，为我国患者提供更综合、更高质量的、有效的GIST诊疗实践指导。 8月13日，由北京大学人民医院叶颖江教授、中山大学附属肿瘤医院潘志忠教授担任主席的“瑞创未来 鼎力新生——胃肠间质瘤诊疗e线牵”线上会议如期召开。   叶颖江教授；潘志忠教授 Part1：中美高端对话 聚焦肿瘤前沿 作用广谱克服耐药 从机制看新型TKI的作用优势 Ping Chi 教授 众所周知，GIST患者主要为KIT/PDGFRα突变。FDA已经批准了3种TKI——伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼分别用于GIST的一线、二线和三线标准只用。虽然上述三种药物都能给GIST患者带来早期获益，但临床上仍面临诸多问题，其中最大的挑战就是一线治疗伊马替尼耐药。 在GIST患者中，14%存在原发性伊马替尼耐药，这一类型的耐药全部属于KIT/PDGFRα野生型病例，在对伊马替尼原发敏感的病例中，约50%的患者在使用伊马替尼治疗2年内会产生继发耐药。继发性耐药突变在不同患者之间有很大差异性，甚至在同一患者体内也存在明显的异质性。Ping Chi教授指出：当GIST发展为多重耐药，存在多克隆和异质性耐药机制时，治疗就像“打地鼠游戏”，很难控制住具有不同耐药机制的所有克隆。 从机制上看，伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼三种TKI均与KIT/PDGFRα的非活化构象结合，而最近被FDA批准用于治疗四线及以上GIST的瑞派替尼（Ripretinib）则摒弃了传统TKI的作用机制（与ATP结合区域竞争性结合），选择直接靶向激酶的开关口袋与其结合，从而阻止活化环与开关口袋结合；同时Ripretinib还与活化环进行相互作用，从而稳定活化环，使KIT激酶稳定在非活化的构型，最终阻断信号传导，成功抑制肿瘤细胞增殖。Ripretinib的这种“另辟蹊径”的作用机制，成功的避免了传统TKI治疗时继发突变导致的耐药性问题。 简而言之，在TKI中，Ripretinib的作用机制是全新的、独特的，它通过开关抑制以及活化环稳定发挥双重独特的作用机制。目前临床前研究已经证实它可以广谱抑制各种原发和继发耐药KIT和PDGFRA的突变。III期INVICTUS研究也证实，相比目前获批其他的TKI，Ripretinib有疗效优势，在耐受性上亦具有更好表现。 打破困局 晚期GIST耐药后治疗策略 张波教授 在精准治疗的时代下，基因突变是GIST诊疗方案的一个重要考量因素。对于不同基因突变类型的患者，一线伊马替尼治疗存在非常显著的区别，指南强烈推荐对于初始诊断的GIST患者进行基因检测。 GIST随着治疗时间的延长，面对的最大的问题是继发性耐药问题。基因的继发突变是GIST耐药机制研究的重要方面。与GIST临床进展相关的耐药通常含多种继发突变，并且继发突变会随着治疗的推进产生变化，多种可能性的存在也是困扰GIST后续治疗的主要难点。 耐药的GIST存在肿瘤的异质性，在无基因结果的情况下，可能要考虑或者选用广谱的KIT/PDGFRα抑制剂。近年来GIST的四线治疗备受关注，目前已经被批准的药物Ripretinib作用机制独树一帜，其可以占据KIT蛋白开关口袋，发挥双重抑制作用，即使患者出现其他药物耐药的前提下，Ripretinib仍能发挥作用。INVICTUS研究的成功奠定了Ripretinib在GIST四线治疗中的地位，该研究结果显示，与安慰剂相比，Ripretinib将疾病进展或死亡风险降低了85%，将OS风险降低了64%：Ripretinib组和安慰剂组的中位PFS分别是 6.3个月 vs 1.0个月，中位OS分别是15.1个月 vs 6.6个月。Ripretinib组的治疗相关副反应（TRAE）多为1-2级：绝大多数TRAE都是1-2级，少见3-4级。同时，研究也证实，患者在Ripretinib治疗期间的生活质量和身心健康都得到了明显的改善。 博鳌医疗先行区进口药物离岛项目介绍 周湘洁主任 2013年2月28日，国务院批准设立海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区，试点发展特许医疗、肿瘤防治、健康管理、照护康复，医美抗衰等国际医疗产业。设立上述国际医疗产业的初衷是让那些去国外就医的国人可以回到先行区来，并在这里实现医疗技术、装备、药品和国际先进水平的“三同步”。 博鳌超级医院是乐城先行区第一个具有临床急需进口药品申报的一个医疗机构，享受按照“实施医疗技术准入、加快先行区医疗器械”和“药品进口注册审批”等九条国务院赋予的优惠政策，从创新采取“1+x”共享模式，17个院士专家团队进驻。 临床急需进口药品的准入是先行区最重要的优惠政策之一，也是“国九条”的一个重要组成部分。临床急需进口药品，俗称是特许药品，一定要具备几个要素，它必须是在美国、欧盟、日本等国家或地区批准上市，但未获我国批准注册的、国内已注册品种无法替代的药品。 7月28日，“海南自由贸易港博鳌乐城首个特批带离药物暨胃肠道间质瘤临床急需药品项目启动会”在海口举行。在新政策的支持下，博鳌超级医院、成美医疗和再鼎医药合作，为国内急需患者引进了Ripretinib这一创新药物，这也将成为海南自由贸易港总体方案发布后，首个特批带离先行区使用的临床急需用药；首个中国与全球患者同步使用的新药；首个落地的离岛患者管理项目。此次特批先行的Ripretinib是全球首款用于四线胃肠道间质瘤治疗的创新药物，改变了三线治疗进展后患者无药可用的困境。Ripretinib今年5月全球首次获批后，仅2个月就进入海南乐城先行区惠及国内患者，是首个中国与全球患者同步使用的新药，这也意味着受惠于海南自贸港政策，中国已经跟创新药的“国际节奏”日趋一致。 Part2：临床热点讨论 共话肿瘤未来 高志冬教授；李健教授 邱海波教授；伍小军教授 北京大学肿瘤医院李健教授指出，晚期GIST患者一旦出现伊马替尼耐药，对继发基因突变的检测是必要的，明确基因突变位点后，可以指导我们对后续治疗方案的选择。另一种情况是患者耐药之后检测不到继发性基因突变，此时恰恰Ripretinib可以发挥优势，因为从理论上来讲，Ripretinib对很多突变基因都有作用。此外，李健教授指出，液体活检可能会支持临床医生检测到组织学检测不到的一些继发性突变，可能会给GIST后线治疗药物的选择带来帮助。 中山大学附属肿瘤医院邱海波教授指出，目前临床GIST的治疗基本是按照一线、二线、三线标准治疗方案，但未来可能会有更多的选择。Ripretinib的出现优化了GIST的治疗格局，我们期待更多Ripretinib临床数据为临床应用提供更加详细的信息。 中山大学附属肿瘤医院伍小军教授长期从事GIST管理工作，见证了从十几年前无药可用到现在四线治疗已经有新药开始临床应用。优化GIST耐药后续的治疗策略，需要做到真正的精准治疗，因此建议所有的GIST患者，不管术前或是术后都应该接受基因检测。当然，我们也要积极应用传统局部治疗手段，作为一名外科医生，对于局部进展的病灶要“该出手时就出手”。 北京大学人民医院高志冬教授表示，INVICTUS研究结果让我们了解到Ripretinib作为一个广谱TKI令人惊喜的疗效，其用于GIST患者四线治疗PFS超过6个月，甚至优于舒尼替尼、瑞戈非尼的PFS数据，同时安全性表现也很好，患者治疗耐受性高。目前，Ripretinib治疗晚期GIST的Ⅱ期临床研究已经在中国开展，且正在招募患者，Ripretinib在GIST二线治疗中的表现令人期待。 责任编辑：张丽佳 |
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