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胃肠道间质瘤（GIST），是一种由基因组驱动的罕见胃肠道肉瘤，占所有胃肠道恶性肿瘤的 0.1％～3％，发病率为 1～1.5/10万。GIST的病因尚不清楚，没有已知的导致GIST的生活方式因素（例如饮食或吸烟），分子机制是KIT或PDGFRA基因激活突变所致。1 在胃肠道间质瘤（GIST）里面，基因突变可以“打开”（ON）体内一种叫做酪氨酸激酶的蛋白质，突变的酪氨酸激酶就像一个电灯开关，卡在了“ON”的位置，它发出的信号能使癌细胞不受控制地生存和扩散。 ▲ GIST发生的“开关” GIST最常见的两种突变基因为 KIT 和 PDGFRA，突变可产生与GIST生长有关的异常蛋白。据统计，70%~80％的GIST属于KIT基因突变激活（Exon 9/11/13/17），5％~10%的GIST属于PDGFRA基因突变激活（Exon 12/18），还有10%~15%的GIST为KIT及PDGFRA基因未突变的野生型。2 所以，临床医生可以建议GIST患者进行KIT及PDGFRA的基因检测（KIT突变型/PDGFRA突变型/野生型），以便选择合适的治疗方法。 ▲ GIST最常见的基因突变类型 目前治疗 GIST 的最佳治疗药物自然是酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），TKIs是一种靶向药物，他们发现并瞄准“攻击”一种叫做酪氨酸激酶的蛋白质。 过去20年，FDA共批准了四款针对GIST的靶向药物，分别是一线的伊马替尼（imatinib，2002年），二线的舒尼替尼（sunitinib，2006年），三线的瑞戈非尼（regorafenib，2013年）及针对PDGFRA 18外显子突变（包括D842V突变）的 avapritinib（2020年）。3 我们知道肿瘤细胞的基因组是不稳定的，基因是可以持续突变的，也就是说，随着靶向治疗时间的推移，GIST患者可能会出现新的不同突变，进而产生耐药并导致疾病的进展。但是，当前获批的靶向药物均无法抑制引起耐药或疾病进展的全部原发性（少数）和继发性（超过半数）突变，也就是说GIST患者三线治疗耐药后将面临无药可医的困境。 ▲ GIST一、二、三线治疗耐药后，四线？ 2020年5月15日，Blueprint Medicines 正式宣布其 Avapritinib 四线用于治疗GIST患者的申请已被FDA拒绝。4 ▲ Avapritinib四线治疗GIST已被FDA拒绝 是不是， GIST患者三线治疗耐药后， 彻底无药可医了？ 彻底没有希望了？ No！ 2020年5月15日，FDA批准 QINLOCK（Ripretinib）用于治疗先前接受过三种或以上多种激酶抑制剂（包括伊马替尼）治疗的晚期胃肠道间质瘤（GIST）成年患者。Ripretinib也是GIST史上首个获批的四线治疗药物，为穷尽现有疗法的患者提供了一种新的治疗选择。3 ▲ FDA批准首个GIST四线靶向治疗药物 INVICTUS研究的结果   关于 Ripretinib Ripretinib（QINLOCK），是美国Deciphera公司开发的一种与以往不同的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物，是一种广谱KIT和PDGFRA抑制剂，可强效抑制广谱的KIT和PDGFRA激酶不同突变形式，包括野生型，原发性和继发性耐药突变。5 ▲ Ripretinib的作用机制 我们如果把GIST中的酪氨酸激酶蛋白比喻成我们家中的插排（电源板），那么插排的每个插口就是酪氨酸激酶上可能发生的突变位点（比如KIT及PDGFRA基因突变），当其中一个位点发生突变时，它就像一个插着插头的插座，进而为GIST癌细胞的生长和扩散提供了动力。 Ripretinib通过与GIST中酪氨酸激酶的2个插口，即KIT和PDGFRA区域的结合，限制了激酶的活性，进而控制GIST癌细胞的生长和扩散。由于突变可以发生在不同的插口位置，锁定KIT和PDGFRA 2个插口区域有助于锁定一系列突变。 ▲ Ripretinib的作用原理 Ripretinib等使用时需要基因检测吗？ 截至目前，FDA共批准 5款 胃肠道间质瘤的靶向药物，分别为： 1，一线 伊马替尼（imatinib，2002年） 使用前，需要基因检测吗？ 需要，检测KIT（CD117）和PDGFRA基因，其中PDGFRA基因D842V突变可以导致耐药（用于 KIT 阳性胃肠间质瘤手术切除后具有明显复发风险的成人患者的辅助治疗；用于（KIT 阳性）不能切除和/或发生转移的胃肠间质瘤成人患者 6）。 2，二线 舒尼替尼（sunitinib，2006年） 使用前，需要基因检测吗？ 不需要（用于伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤患者 7）。 3，三线 瑞戈非尼（regorafenib，2013年） 使用前，需要基因检测吗？ 不需要（用于既往接受过伊马替尼及舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性胃肠间质瘤患者 8）。
▲ GIST靶向药是否需要基因检测 9 4，PDGFRA ex18突变 avapritinib（2020年1月） 使用前，需要基因检测吗？ 需要，检测 PDGFRA基因外显子18突变（用于治疗PDGFRA外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可切除或转移性胃肠道间质瘤的成人患者 10）。 5，四线 ripretinib（2020年5月） 使用前，需要基因检测吗？ 可检测，可不检测（用于治疗先前接受过≥3种激酶抑制剂治疗的晚期胃肠道间质瘤成年患者 11）。 什么意思呢？简单来说就是，GIST患者做了基因检测，不管是什么基因突变 或 GIST患者没有做基因检测，不知道什么基因突变（甚至是野生型），只要先前接受过≥3种激酶抑制剂治疗的，就可以使用 Ripretinib 进行治疗。所以使用 Ripretinib 时，可做基因检测也可不做基因检测。
▲ Ripretinib适用群体 那么， 综合来看， GIST是否需要进行基因检测呢？  需要； 一方面起到明确诊断的作用，另一方面起到指导治疗的作用。 ① 明确诊断：对疑难病例（组织学符合GIST，但CD117）应进行KIT和PDGFRA的突变检测，以明确GIST的诊断。12,13
参考资料： 1. 周岩冰. 胃肠道间质瘤的诊断与治疗现状.中华普通外科杂志.2017;32(7):549-552. 2. QINLOCK Treatment Brochure 3.https://www./news-events/press-announcements/fda-approves-first-drug-fourth-line-treatment-advanced-gastrointestinal-stromal-tumors 4.http://ir./news-releases/news-release-details/blueprint-medicines-receives-complete-response-letter-fda 5. Ripretinib drug lable 6. imatinib drug lable 7. sunitinib drug lable 8. regorafenib drug lable 9. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2019 年版） 10. avapritinib drug lable 11. ripretinib drug lable 12. 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2017年版） 13. 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2019年版） |
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