胃肠间质瘤（GIST）基因检测的临床意义(五)

zhaozhaozhao3 2021-04-06

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胃肠间质瘤（GIST）基因检测对于治疗策略的制定意义重大，这从上一期的内容就可以明显感受到。今天我们继续来谈这个话题。

复发转移性（晚期）GIST一线治疗所选择的药物、剂量均受到其原发性基因突变结果的影响。而在谈基因检测结果对于二线以后药物选择影响之前，我们先来谈一个概念，就是继发性基因突变。如上一期中提到的，晚期一线治疗药物，无论是伊马替尼还是阿伐替尼，都会产生继发性耐药，即药物使用一定时间后，原先有效的药物变的没有效果了。继发性耐药是肿瘤治疗永远的“滑铁卢”，无法逾越。目前对于继发性耐药的原理有多种假说，其中一种就是多克隆的药物筛选假说。如图一所示，肿瘤实体都是由不同基因背景的细胞克隆组成，没有经过治疗的肿瘤存在某一个优势克隆，而基因检测的结果就是这个优势克隆的基因突变结果，也就是原发性基因突变。经过治疗后，对于药物敏感的优势克隆被药物杀死，而对于药物耐药的克隆逐步生长并演变成优势克隆。如果我们再进行基因检测，这时的结果与原先不同，即继发性基因突变。

图一：多克隆的肿瘤、药物的筛选以及继发性耐药

晚期GIST二线治疗

明白这个概念后，我们开始讨论晚期GIST基因检测的结果和二线以后药物治疗的关系。目前指南上推荐的二线治疗包括了两种方案，一是换用舒尼替尼，一是换用高剂量的伊马替尼。这两种治疗方案没有经过直接的比较，不能说谁更好，只是各有各自的优点，也是各有各自的适应人群。

从晚期GIST的原发性基因突变来说，最常见的KIT Exon11突变相比较KIT Exon9和野生型晚期GIST，舒尼替尼治疗效果不佳，表现在有效人群比例较低，仅34%（图二），有效时间偏短，仅5.1月（图三），而后两者无论在有效人群比例（58%，56%）和有效时间（19.4月，19.0月）都在舒尼替尼治疗的各原发性基因突变亚组中居于领先地位。

图二¹：不同原发性和继发性突变对于舒尼替尼疗效的影响

图三¹：舒尼替尼治疗不同原发性突变晚期GIST的肿瘤无进展生存情况

无论原发性基因突变是KIT Exon11还是Exon9，晚期GIST耐药后通常能检测出继发性基因突变。晚期GIST患者的继发性基因突变相对幸运的还是在KIT基因上，只不过是不同的外显子而已。最为常见的继发性基因突变位点包括KIT Exon 13的654，Exon14的670，Exon17的816、820、822、823和Exon18的829等。对于舒尼替尼治疗来说，如果继发性基因突变是KIT Exon13或14突变，那么无论从获益人群范围（图二，右侧）还是获益时间（图四）都相对Exon17的继发突变更好。

图四¹：舒尼替尼治疗不同继发性突变晚期GIST的肿瘤无进展生存情况

另一种晚期GIST二线治疗方案是伊马替尼增量治疗。这一治疗方案从患者接受度上来说可能更容易被患者接受，毕竟还是熟悉的药物，但整体疗效并不如换用舒尼替尼。从基因突变的角度来看，只有原发性KIT Exon9突变疗效相对较好，无论是中国的数据（图五）²还是韩国的数据（图六）³都提示此类基因突变的晚期GIST患者可以尝试这个二线治疗方案。