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首届创新药峰会议程大体上可归纳为三个板块：产业宏观概况与趋势，如药监、医保、资本市场政策导向，研发与上市概况；企业创新战略，包括大型跨国药企和本土药企，既有研发战略，也有商业化战略；中国创新药商业化新策略，包括产品价值挖掘、院外模式、患者组织与服务、上市后研究等。 本篇我们讨论中国创新药产业宏观概况与趋势，产业相关政策有哪些？政策具有怎样的影响？国内外的创新药研发及上市全貌如何？有哪些研发前沿热点？中国创新药的商业化进展的又怎样了？  2019年中国公立医疗机构终端药品销售额13759.4亿元，同比增长4.14%。Top20品种多数为已过专利期的进口药品，在top10中就占了5席：阿斯利康的普米克令舒、辉瑞的立普妥和舒普深、赛诺菲的波立维、罗氏的赫赛汀，这表明通过带量采购实现进口替代尚需时日。Top20品种还包括了国产仿制药，如首位的扬子江药业的加罗宁(地佐辛注射液)，以及几个中药注射剂，这表明中国创新药的商业化还有很长的路要走。 陶博士回顾了与创新药产业相关的药监政策改革，从2015年的44号文、实行优先审评审批、2016年3月的化学药品注册分类改革、药品上市许可持有人(MAH)制度试点、2017年的42号文、2018年接受境外临床试验数据，再到2019年新版药品管理法以法律的形式将此前的改革和行之有效的做法以法律的形式确定下来。国家推出的一系列政策加快创新药械审批，提高了企业和研究机构的研发热情，加速了中国医药创新的发展。 2019年国家药监局批准53个新药，再创新高，包括39个进口新药和14个国产新药。14个国产新药中有7个化药、2个生物药、3个疫苗和2个中药。2个中药属于6类中药，即未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂，按照药监局规定1-6类中药属于新药，但并非国际上认可的创新药。2020年上半年，国家药监局批准了10个国产新药，包括4个化药、2个生物药、1个疫苗和3个中药。这反映了中国的国产新药在加速上市，而且中药创新表现突出。 另一个显著的趋势是，近年来本土药企与外资药企关于创新药的合作与授权交易越来越多。截至2020年6月9日，此类交易达到25起，接近2019年全年的数量，其中本土药企转让(license-out)交易9例，引入(license-in)13例，联合开发2例，研发战略合作1例。本土药企转让交易的逐渐追赶引入交易的数量，这反映中国本土药企的研发实力在逐渐增强。研发企业通过转让或引进对管线聚焦或拓展，提高相关项目的研发成功率；通过合作则可以分摊风险并提高研发速度和成功率。  在推动创新药加速上市方面，一些加快审批的途径仍是主要方式，比如美国FDA的快速通道(fast track)、突破性疗法(breakthrough therapy)、加速批准(accelerated approval)和优先审评(priority review)。在美国，一款新药从IND到最终获批，如无任何加速需要8年时间，纳入快速通道则需要7年，纳入突破性疗法则将时间压缩至4.8年。中国的药监政策也有类似的优先审评、特殊审评、突破性疗法、有条件批准。 通过盘点2018-2020年间处于研发后期(P2及以上且在本年度获批)的潜在重磅新药(销售额5年内达到10亿美金以上)，发现小分子化药和生物制品各占40%和60%。在生物制品中单抗占44%，多肽、ADC(抗体药物偶联物)、细胞疗法、siRNA(小干扰RNA)均占11%，疫苗占6%。多肽药物研发在2011-2013最热，近年下滑；抗体研发在2010年后热度维持稳定；细胞治疗研发在2016年后热度逐渐上升。 聚焦于近年热门的肿瘤免疫疗法，中国以细胞疗法为主，其他的有抗体、双特异性/双靶点/三特异性抗体、小分子化合物、融合/双特异性蛋白、蛋白/多肽，多元化相对欠缺。美国和欧盟的肿瘤免疫疗法中，生物大分子占比都超过了50%，还包括了一些中国没有的寡核苷酸项目。 创新药的商业化需要围绕医学、市场、准入不断探索。在医学事务上，充分利用和解读政策，挖掘产品价值，发现各类客户不同的需求，建立推广模式和策略。在市场推广上，新产品的推广模式要以患者为中心，包括基因检测及伴随诊断、患者教育、患者随访及依从性管理等，寻求患者诊疗体验和效果的全面提升。在市场准入上，国家医保在平均支付能力较弱的中国市场处于主导地位，但在国家医保以外可以有慈善赠药项目、药品折扣、商业健康险等方式辅助支付。  肿瘤的免疫治疗有望抑制肿瘤复发和转移，成为肿瘤治疗的第四种模式。肿瘤免疫治疗经过了100多年的发展，目前主要包括四大类：癌症疫苗(肿瘤新抗原+佐剂，树突细胞疫苗，HPV疫苗)，细胞因子(IFN-α，IL-2，IL-7等)，过继细胞转移(肿瘤浸润T细胞、CAR-T、TCR-T等)，检查点阻断(靶向抑制性受体)。 癌症免疫细胞疗法与癌症免疫药物疗法(PD-(L)1抑制剂、CTLA-4抑制剂)的本质区别在于前者是个性化的而后者是“帮扶”性质的。目前全球已获批两个CAR-T疗法，均用于治疗血液肿瘤：急性B淋巴细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤。然而，免疫细胞疗法对实体瘤的疗效欠佳。 夏主任提出靶向恶性实体瘤免疫细胞治疗面临4个问题：肿瘤微环境的抑制导致疗效有限；肿瘤异质性导致单靶点的基因修饰的免疫细胞疗效欠佳或易复发；个体化免疫细胞治疗增加了应用难度；缺乏规范化临床研究支撑。针对这4个问题，分别有相应的解决策略和方向。  细胞治疗规范化管理的基本要素包括疗效、安全、品质、伦理四点。疗效确认与普通创新药基本相同，即经过动物试验检验毒理和药理，在通过开展I-III期临床试验证明安全性和有效性。安全有效后要对成份、制造、管制建立一系列规范化管理的制度，符合国际药品认证合作组织(PIC/S)的GMP规范。最后是伦理，要做到咨询透明、知情同意，没有夸大疗效的隐匿风险。 对于免疫细胞治疗以“医疗技术”管理还是以“医疗产品”管理目前存在一些争议。对于未经基因改造的免疫细胞治疗，利用人体本身自然存在的细胞，如NK(自然杀伤细胞)、DC(树突细胞)，风险相对较小，按照“医疗技术”管理比较合适。对于经过基因改造的免疫细胞治疗，如CAR-T、TCR-T，风险则相对较大，按照“医疗产品”管理更加合适。 在实体瘤免疫细胞治疗的实践方面，夏主任团队发现PD-1抗体激活的功能增强型免疫细胞能高表达抗肿瘤细胞因子IFN-γ、IL-2和TNF-α。将PD-1抗体刺激的DC-CIK(树突细胞-细胞因子诱导杀伤细胞)与肾癌细胞系(ACHN、786-O)体外共孵育，表明PD-1抗体能够显著增强DC-CIK对肾癌细胞的杀伤能力。在PD1抗体激活的功能增强型T细胞治疗原发性肾癌患者的I/II期临床试验表明，DC-CIK治疗组的疾病无进展生存率显著高于对照组。  复方中药研发的瓶颈，总的来说包括4个方面的问题：传承，如何做到传承精华、守正创新；组方，复方中成药成分复杂，怎样了解有效成分；机理，复方中成药机理不明；施治，复方中成药怎样做到辩证施治。 中医药作为祖国传统文化的一部分，对于其传承和发展，政策方面一直不遗余力的强调和扶持。领导人强调要传承精华、守正创新。中医药在漫长的发展史中，可以说是泥沙俱下，需要甄别精华与糟粕，传承其中的精华，坚守正确的部分，在此基础上进行创新。中医理论考的是思辨，而非验证，试图使用阴阳五行去解释问题，而不去深究具体机制，导致中医理论不能走上正确的发展轨道。 复方中药成分复杂，单味药的化学成分尚不能全部知晓，对于复方的化学成分更是无从而知。复方水煎剂的有效成分总量极低，在这种情况确定有效成分，并分离提取的难度很大。比如有些血脂方的有效成分是他汀类，但有哪些种类的他汀，含量是多少却并不明确。复方中药的有效物质可能包含作用于不同靶点的多种物质，也有可能彼此间存在协同效应。此外，在复方中药炮制的过程中有可能会产生新的有效物质，使得复方研究更加复杂。 关于复方中药机理是否明确存在不同的视角问题。如果依据中医的理论，复方中药的机理是清楚的。然而，如果按照现代医学理论，复方中药多数具有多种有效成分，多个作用靶点，很难用现代医学理论解释清楚。机理其实是建立在临床或试验(实验)结果基础上的推测或假说(学说)，而循证医学只关注治疗效果，可以成为中西医结合的桥梁。临床应用中的有效性和安全性才是硬道理。 中药的研发应该以中医理论为指导，但是如果要在西医的群体中推广和运用，必须要运用现代的技术进行分析，提供数据，比如有效成分分析、指纹图谱、化学信息学、生物信息学等数据。中药的研发应该兼具中医理论和西医理论的指导，如果局限在中医里而缺乏现代技术的支撑，则很难走上国际，青蒿素就是一个典型的例子。 复方中药在中国的临床应用存在令人困惑的局面，目前约有70%的中成药是由综合医院的西医师开出，临床中成药的不合理使用率高达40%。某些中成药，因为适应症广泛，成为某些医生获取回扣的载体，导致滥用程度较高。《美国心脏协会杂志》发表的一项针对中国的回顾性心衰研究的分析结果表明，在我国急性心衰住院患者中，74.7%应用中药，其中83.3%是静脉注射液。针对这些情况，2019年发布的国家及地方重点监控用药目录纳入了一些用量大、疗效不够确切的中成药和中药注射剂。同时，国家卫健委明确提出只有具备相关资质的医生才可以开具中成药、中药饮片处方。 结语 陶剑虹博士概览了中国药品市场现状，回顾了鼓励创新的政策，总结了创新药项目交易近况，指出了创新药未来的关注方向。于子龙总结了全球创新药研发与获批的概况、发现其中的趋势与热点，并将中国与成熟市场的研发方向进行比较。夏建川教授针对创新药研发热点之一，免疫细胞治疗用于实体瘤面临的4方面问题及解决策略，还探讨了肿瘤免疫细胞治疗的管理规范。吴宗贵教授分析了中药发展的瓶颈及决策之道，指出中药研发应兼容并包中医理论和西医理论，强调用循证医学进行评判。 各位嘉宾的报告分别从行业、政策、研发的角度指出了医药创新的趋势方向，并且提出了对发展中所面临问题的思考和解答，这将进一步提升中国医药创新效率，加速转化，使创新成果尽快惠及患者。 更多深入报道，敬请期待。
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